四川大学: 一种BRD4 PROTAC纳米片可以有效治疗胶质瘤

胶质瘤是一种起源于胶质细胞或前体细胞的颅内原发恶性肿瘤，占中枢神经系统肿瘤的25.5%。临床上，胶质瘤的治疗主要依靠手术切除，辅以术后的放化疗。然而，胶质瘤具有浸润性生长、侵袭性强、与周围组织边界模糊等特点，导致手术切除失败。

因此，化疗已成为胶质瘤治疗的重要辅助治疗手段，但由于血脑屏障(BBB)的存在，化疗仍面临着巨大的挑战。同时，胶质瘤通过募集小胶质细胞和外周巨噬细胞，并诱导M2巨噬细胞极化，促进自身生长、转移和侵袭，从而导致耐药和免疫抑制的发生。因此，提高药物输送效率，寻找新的治疗靶点是脑胶质瘤化疗的关键。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.02.009

近日，来自四川大学的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“A BRD4 PROTAC nanodrug for glioma therapy via the intervention of tumor cells proliferation, apoptosis and M2 macrophages polarization”的文章，该研究工作证明了SPP-ARV-825胶束对胶质瘤的广泛作用和治疗效果，这可能为未来胶质瘤的治疗提供一种新的策略。

胶质瘤是一种原发的侵袭性脑瘤，复发率高。化疗药物穿越血脑屏障(BBB)的低效率是众所周知的抗胶质瘤治疗的主要挑战之一。此外，胶质瘤中大量浸润性肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)进一步阻碍了药物疗效。

本研究将降解BRD4的蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)ARV-825引入P物质(SP)多肽修饰的聚乙二醇聚(D，L-乳酸)和甲氧基聚乙二醇聚(D，L-乳酸)组成的复合胶束(SPP)中，构建了治疗性纳米系统(SPP-ARV-825)，该胶束可穿透血脑屏障和靶向脑肿瘤。

随后，释放的药物通过抑制IRF4启动子转录和STAT6、STAT3和AKT的磷酸化而产生抗肿瘤作用，从而抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡和抑制M2巨噬细胞极化。

SPP-ARV-825对GL261皮下肿瘤细胞增殖和血管生成的抑制作用及对细胞凋亡的诱导作用

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.02.009

综上所述，研究者构建了具有脑靶向性的BRD4降解剂胶束，并在本研究中深入探讨了其抗胶质瘤的效果和机制。结果表明，SPPARV-825胶束可通过抑制胶质瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、降低M2巨噬细胞极化来达到有效的抗肿瘤作用。

总体而言，这项工作提出了一种潜在的胶质瘤靶向治疗策略，并可能对BRD4靶向癌症治疗产生重大影响。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Tingting Yang et al. A BRD4 PROTAC nanodrug for glioma therapy via the intervention of tumor cells proliferation, apoptosis and M2 macrophages polarization. Acta Pharm Sin B. 2022 Jun;12(6):2658-2671. doi: 10.1016/j.apsb.2022.02.009.