PLoS Pathog：揭示HIV感染细胞表面上的糖分子在躲避免疫系统中起着重要作用

2021年11月15日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国威斯塔研究所的研究人员发现受到HIV病毒感染的细胞（即HIV感染细胞）表面的关键特征如何帮助这种病毒逃避免疫系统的检测。它还显示了这些特征如何能够被禁用。这些发现是向一类新的治疗方法迈出的第一步，其目的不仅仅是抑制这种病毒的复制，而且还要杀死那些阻碍我们治愈HIV感染的持久性病毒携带细胞（即持久携带HIV的细胞）。相关研究结果于2021年11月11日发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“Siglec-9 defines and restrains a natural killer subpopulation highly cytotoxic to HIV-infected cells”。

论文通讯作者、威斯塔研究所疫苗与免疫治疗中心助理教授Mohamed Abdel-Mohsen博士说，“我们确定了一种糖-免疫检查点相互作用（glyco-immune checkpoint interaction），作为一种新的机制，使HIV感染细胞能够逃避免疫监视。我们还开发了一种新的方法，选择性地靶向这些HIV感染细胞表面上的这些相互作用。”

治愈或长期缓解仍然是HIV研究的最高目标。目前的治疗方法可以将HIV降低到检测不到的水平，但不能完全根除它。当治疗停止时，HIV通常会迅速反弹。而且，即使得到控制，它也会增加其他健康问题的风险，包括神经系统疾病、心血管疾病和癌症。

在这项新的研究中，这些作者观察了HIV感染细胞表面上的一类叫做唾液酸的糖分子。这类糖分子与对抗疾病的“天然杀伤性”免疫细胞表面上的特殊受体（称为siglec）结合在一起。当被激活时，这些受体作为抑制剂，抑制这些杀伤性免疫细胞并使它们停止杀戮。Abdel-Mohsen说，“我们想，‘这些HIV感染细胞是否有可能利用这种相互作用--用这些糖类覆盖自己来逃避天然杀伤性免疫细胞的监视呢？’”

Abdel-Mohsen实验室发现情况确实如此，这些HIV感染细胞可以利用这种抑制性连接来逃避免疫监视。他们随后调查了他们是否能够操纵这种连接，使得杀伤性免疫细胞更有效地杀死HIV感染细胞。首先，他们研究了使杀伤性免疫细胞的抑制剂siglec失效是否会释放出它们的全部杀伤力。然而，这可能会导致杀伤性免疫细胞不分青红皂白地攻击，同时破坏健康和不健康的细胞。他们随后将注意力转向了HIV感染细胞。他们使用了一种叫做唾液酸酶（sialidase）的酶来去除激活免疫抑制剂siglec的唾液酸糖。然而，这再次影响了所有的细胞，导致杀伤性免疫细胞不分青红皂白地攻击。最后，他们开发了一种与HIV抗体相连的唾液酸酶偶联物。这种抗体-唾液酸酶偶联物只靶向HIV感染细胞表面上的唾液酸。随着这些HIV感染细胞表面上的唾液酸被清除，杀伤性免疫细胞攻击并杀死了它们，而不伤害健康细胞。

Abdel-Mohsen说，“杀伤性免疫细胞成为HIV感染细胞的超级杀手，它们如今以一种选择性的方式攻击它们。”

显微镜下HIV感染的T细胞图像。图片来源：NIAID。

这一发现可能是‘激活并杀死（shock and kill）’HIV治疗方法中的一个缺失环节，该方法在过去几年中一直是研究的重点。这个两步骤的过程包括首先“激活”HIV使之走出潜伏期，使它能够被检测出来，然后刺激免疫系统，一劳永逸地“杀死”这种病毒。然而，虽然已经发现了逆转HIV潜伏期的有效方法，但科学家们还没有找到一种方法，使HIV感染细胞在重新激活后更容易被杀死。

Abdel-Mohsen说，“我们可能有激活HIV使之走出潜伏期，但我们还不能杀死它。我们的方法实际上增加了HIV感染细胞的杀伤易感性，这是HIV领域未满足的首要需求之一。”

论文第一作者、威斯塔研究所博士后研究员Samson Adeniji博士指出，该团队的方法可以与目前在临床试验中研究的广泛中和抗体疗法结合起来进行测试。他说，“通过结合各种方法，我们可以把这些杀伤性免疫细胞从警察变成机械战警（Robocop）。”

这些作者还指出，除了HIV之外，该方法还可能在治疗其他可能逃避免疫系统检测的传染病方面有临床应用，包括肝炎和COVID-19。接下来，该团队正在推进动物研究，在体内测试他们的发现。他们还在调查HIV表面上的其他糖分子，这些糖分子可能发挥与唾液酸类似的作用。Abdel-Mohsen说，“HIV感染细胞可能通过许多潜在的糖-免疫检查点逃避免疫监视。我们正在研究其他机制以及如何破坏它们。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Opeyemi S. Adeniji et al. Siglec-9 defines and restrains a natural killer subpopulation highly cytotoxic to HIV-infected cells. PLoS Pathogens, 2021, doi:10.1371/journal.ppat.1010034.