Cell：新研究揭示ARID1A基因突变让癌症患者对免疫疗法敏感机制

近年来，免疫疗法彻底改变了我们治疗癌症的方式。免疫疗法不是靶向肿瘤本身，而是引导患者的免疫系统更有效地攻击肿瘤。这对改善某些难治癌症的治疗效果尤为有效。尽管如此，只有不到一半的癌症患者对目前的免疫疗法有反应，因此迫切需要确定生物标志物，以预测哪些患者最有可能获益。

最近，科学家们注意到，肿瘤中一个名为 ARID1A 的基因发生突变的患者更有可能对免疫检查点阻断疗法产生积极反应，其中这种免疫疗法的作用原理是让称为 T 细胞的抗癌免疫细胞处于“开启”状态，否则它们就会处于“关闭”状态。

由于这种ARID1A基因突变存在于许多癌症中，包括子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、肝癌和胰腺癌，因此在一项新的研究中，来自索尔克研究所的研究人员想知道这种突变会如何影响治疗的敏感性，以及临床医生如何利用这些信息为每位患者量身定制癌症治疗方案。他们发现这种ARID1A突变通过一种类似抗病毒的免疫反应将抗癌免疫细胞吸引到肿瘤中，从而使肿瘤对免疫疗法敏感。相关研究结果于2024年5月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“ARID1A suppresses R-loop-mediated STING-type I interferon pathway activation of anti-tumor immunity”。

这些作者认为，这种突变和抗病毒免疫反应可能能够作为一种生物标志物，用于更好地选择接受特定免疫疗法（如免疫检查点阻断疗法）的患者。这些研究结果还鼓励开发靶向ARID1A和相关蛋白的药物，使其他肿瘤对免疫疗法敏感。

论文通讯作者Diana Hargreaves副教授说，“这可能会真正改变患者的癌症治疗结果。这些ARID1A突变癌症患者已经有了免疫反应，所以我们需要做的就是利用免疫检查点阻断技术上调这种反应，帮助他们从内部摧毁肿瘤。”

虽然有报道称，ARID1A突变患者对免疫检查点阻断剂反应良好，但这两者之间的确切关系仍不清楚。为了阐明这背后的机制，这些作者转而研究了黑色素瘤和结肠癌的小鼠模型，这些小鼠要么有突变的ARID1A，要么有功能性的ARID1A。

他们在所有带有突变 ARID1A 肿瘤的动物模型中都观察到了强大的免疫反应，而那些带有功能性 ARID1A 肿瘤的动物模型则没有，这支持了 ARID1A 突变确实在驱动这种反应的观点。但这在分子水平上是如何起作用的呢？

论文第一作者、Hargreaves实验室的研究生Matthew Maxwell说，“我们发现，ARID1A在细胞核中发挥着保持DNA正常排列的重要作用。如果没有功能性的ARID1A，松散的DNA就会被切除并逃逸到细胞质中，从而激活一种巧合的理想的抗病毒免疫反应，这种反应可以通过免疫检查点阻断进一步增强。”

ARID1A 基因编码的蛋白有助于调节 DNA 的形状并保持基因组的稳定性。当ARID1A基因发生突变时，癌细胞中就会发生一连串类似于“鲁布-戈德堡机器（Rube Goldberg machine）”的微观事件。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.04.025

首先，缺乏功能性 ARID1A 会导致 DNA 逃逸到细胞质中。接下来，细胞质DNA 激活了抗病毒警报系统——cGAS-STING 通路，因为我们的细胞习惯于将细胞质中的任何 DNA 标记为外来物，以保护我们免受病毒感染。最后，cGAS-STING 通路呼吁免疫系统招募 T 细胞进入肿瘤，并将它们激活为特化的杀癌 T 细胞。

每一步都依赖于上一步，这一系列事件——ARID1A突变、DNA逃逸、cGAS-STING警报、T细胞招募，导致肿瘤中出现更多的抗癌T细胞。然后，免疫检查点阻断剂可用于确保这些T细胞保持“开启”状态，使它们更有能力战胜癌症。

Hargreaves说，“我们的发现提供了一种新的分子机制，通过这种机制，ARID1A突变可以促进抗肿瘤免疫反应。这些结果最令人兴奋的是它们的转化潜力。我们不仅可以利用ARID1A突变来帮助选择接受免疫检查点阻断治疗的患者，而且我们如今还看到了一种机制，可以利用抑制ARID1A或其蛋白复合物的药物来进一步增强其他患者的免疫疗法。”

通过概述免疫检查点阻断对ARID1A突变癌症更有效的机制，这些作者为临床医生优先考虑对ARID1A突变患者进行免疫治疗提供了依据。这些发现是实现癌症治疗个性化的重要一步，也为开发靶向和抑制ARID1A及其蛋白复合物的新型疗法提供了灵感。

在未来，这些作者希望他们的发现能够改善与ARID1A突变相关的多种癌症类型的患者预后，并将探索对他们的发现进行临床转化。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Matthew B. Maxwell et al. ARID1A suppresses R-loop-mediated STING-type I interferon pathway activation of anti-tumor immunity. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.04.025.

This time, it’s personal: Enhancing patient response to cancer immunotherapy
https://www.salk.edu/news-release/this-time-its-personal-enhancing-patient-response-to-cancer-immunotherapy/