Cell子刊 ：重庆医科大学孙阳等团队发现驱动动脉粥样硬化的调控新机制

嗅觉受体（OR）是G蛋白偶联受体（GPCRs）中最大的一类。激活后，ORs可刺激嗅觉G蛋白（Golf）-III型腺苷酸环化酶（ACIII）信号级联反应，升高细胞内环腺苷酸（cAMP）水平并激活下游cAMP信号通路。尽管基因表达谱分析显示巨噬细胞（Mϕs）中约有100种已知ORs表达，但目前仅明确嗅觉受体6A2（人OR6A2/小鼠Olfr2）及其配体辛醛具有直接致动脉粥样硬化作用。

具体而言，在动脉粥样硬化小鼠模型和人类患者中，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）衍生的OR6A2配体辛醛的血浆水平显著升高；且血管巨噬细胞中的辛醛-OR6A2信号通路已被证实可通过激活NOD样受体家族含pyrin结构域3（NLRP3）炎症小体促进动脉粥样硬化发生。相应地，在疾病进展早期，OR6A2阳性巨噬细胞会在动脉粥样硬化主动脉壁内聚集，并表现出促炎泡沫样表型。

值得注意的是，具有致动脉粥样硬化作用的Toll样受体4（TLR4）配体脂多糖（LPS），可增强动脉粥样硬化ApoE缺陷（ApoE⁻/⁻）小鼠主动脉中辛醛/OR6A2诱导的NLRP3炎症小体应答。由于TLR2/4与1型白细胞介素受体（IL-1R1）可通过衔接蛋白髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）共享信号通路，因此IL-1R1/TLR信号通路可能调控血管巨噬细胞中OR6A2介导的炎症小体应答。

然而，IL-1R1/TLR信号通路在调控血管巨噬细胞OR6A2介导的炎症小体应答及后续动脉粥样硬化发生中的作用与机制仍不明确。

图形摘要（摘自Cell Reports ）

本研究通过结合体外和体内的遗传学及药理学方法探讨上述问题。已知支架蛋白β-抑制蛋白2（βarr2，又称ARR3）可通过促进OR内吞抑制其活性，研究证实，βarr2与OR6A2的胞内环3（OR6A2ICL3）相互作用可介导OR6A2内吞，进而抑制OR6A2介导的巨噬细胞NLRP3炎症小体激活。

研究进一步发现，IL-1R1/TLR信号通路可促进肿瘤坏死因子受体相关因子6的卷曲螺旋结构域（TRAF6CCD）与βarr2结合，从而阻断OR6A2ICL3与βarr2的相互作用，抑制βarr2/衔接蛋白2（AP2）介导的OR6A2内化，并增强巨噬细胞炎症小体激活。

与该模型一致，在血管巨噬细胞中阻断TRAF6CCD与βarr2的结合，可抑制辛醛诱导的动脉粥样硬化。

研究还证实，IL-1R1/TLR激活的βarr2第295位赖氨酸（K295）去类泛素化可驱动巨噬细胞中TRAF6CCD与βarr2的结合。相应地，血管巨噬细胞中βarr2K295去类泛素化可促进OR6A2介导的动脉粥样硬化。

综上，本研究结果表明，IL-1R1/TLR通过诱导TRAF6CCD与βarr2结合，抑制βarr2/AP2介导的OR6A2内吞，最终促进血管巨噬细胞中OR6A2介导的NLRP3炎症小体激活及后续动脉粥样硬化发生。