AJP：长达25年的随访显示，精神分裂症患者使用氯氮平发生胃肠道和肺炎风险远高于预期！

氯氮平是治疗难治性精神分裂症的常用药物，是约五分之一精神分裂症患者的唯一有效治疗方案。此外，氯氮平还能降低死亡风险，是唯一被批准用于预防精神分裂症患者自杀的药物。

但遗憾的是，药物不良事件（ADEs）限制了氯氮平的使用，除了常见的嗜睡、流涎过多、便秘、体重增加等不良反应外，氯氮平还有可能引起粒细胞缺乏症，还有其他严重且可能致命的不良反应，比如癫痫发作、心肌炎、肠梗阻、肺炎等。

准确的风险预测以及有效的不良反应预防和管理策略，对氯氮平的安全使用十分重要。为了弥补氯氮平不良反应临床研究的样本量较小、随访时间较短等不足，芬兰分子医学研究所（FIMM）的研究团队利用芬兰生物样本库对氯氮平的不良反应进行了长期随访分析。

研究对2600多名氯氮平使用者的25年长期随访数据进行了纵向分析，氯氮平使用期间的疾病可分为5类：胃肠道运动减退、癫痫、肺炎、其他急性呼吸道感染和心动过速等。其中严重胃肠道运动减退，即肠梗阻的累计发病率预计为5.3%，肺炎累计发病率达到29.5%，肠梗阻和肺炎事件分别与氯氮平使用者死亡风险增加350%和180%有关。研究发表在《美国精神病学杂志》上。

研究数据包括321302名参与者，其中3202人有氯氮平购买记录，2659人为精神分裂症患者。氯氮平的中位使用时间为8.4年，开始使用氯氮平后的中位随访时间为12.7年。

相比于未使用氯氮平的精神分裂症患者，精神分裂症患者在氯氮平使用期间（n=2187）共有27种疾病和健康相关事件表现出显著富集。层次聚类分析识别出5个疾病类别：胃肠道运动减退、癫痫发作、肺炎、其他急性呼吸道感染和心动过速，需要立即治疗的急性事件有药物引起的中性粒细胞减少症、癫痫发作、肺炎，慢性疾病有2型糖尿病等。

氯氮平相关不良反应

有69.9%的氯氮平使用者（1529/2187）至少经历了一种富集事件。717人发生心动过速，453人发生癫痫发作，421人发生2型糖尿病，408人发生肺炎。女性发生便秘、急性上呼吸道感染、肠道感染和2型糖尿病的风险更高。

研究人员对比了开始使用氯氮平前10年和开始使用氯氮平20年后的富集事件累计发生率，结果显示，氯氮平的使用加速了不良事件发生，开始使用氯氮平20年后，肺炎、便秘、2型糖尿病、肠梗阻的累计发病率分别为29.5%、22.7%、33.4%和5.3%，而且大多数是在开始使用氯氮平较长时间（＞6个月）后才发生趋势改变。

到50岁时，氯氮平使用者的肺炎、便秘、2型糖尿病、癫痫发作和心动过速的累计发病率均超过25%；到70岁时，几项事件发病率均超过50%，分别为69.0%、57.2%、54.5%、73.4%和76.5%。

氯氮平使用前后不良事件累计发生率

富集事件的发生与氯氮平使用者的死亡风险增加有关。在使用氯氮平的精神分裂症患者中，肠梗阻与死亡风险增加350%有关，肺炎与死亡风险增加180%有关，最后一次不良事件发生到死亡的中位时间分别为6.8个月和1.8个月。

氯氮平不良事件的遗传学关联

为了实现氯氮平的安全使用，需要开发可预测不良反应的临床标志物。研究人员评估了10个与氯氮平代谢相关基因对富集事件的影响。分析结果显示，CYP2C19和CYP1A2活性降低与氯氮平使用期间肺炎风险增加有关。

总的来说，研究对精神分裂症患者进行了广泛的氯氮平不良事件分析，重点强调了氯氮平相关的肠梗阻和肺炎负担。研究还发现两种CYP酶活性与肺炎风险有关。