丙酮酸激酶M2通过控制肌成纤维细胞的甘氨酸萎缩来调节纤维化的发展和进展

纤维化是一种胶原原纤维异常聚集的病理状态。胶原蛋白是肌成纤维细胞合成和分泌的一种主要的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)蛋白，主要由(Gly- x - y)n个三联体重复体组成，Gly残基含量为30%。在纤维化进程中，肌成纤维细胞必须上调甘氨酸代谢，以满足合成胶原所需的高氨基酸需求。

该研究显示肌成纤维细胞分化上调丙酮酸激酶M2 (PKM2)，并促进PKM2的二聚。二聚体PKM2减缓糖酵解的流速，并通过糖酵解中间体来重新合成甘氨酸，这有助于肌成纤维细胞中胶原的合成和分泌。该研究结果还表明，PKM2激活物可将PKM2二聚体转化为四聚体，抑制肝、肺和胰腺纤维化小鼠模型的纤维化进展。此外，二聚体PKM2的代谢改变会增加NADPH的产生，从而保护肌成纤维细胞免于凋亡。

图片来源：https://www.thno.org/v11p9331.pdf

胶原原纤维在纤维化过程中过度产生，这是对组织损伤的炎症反应的结果。纤维化影响几乎所有器官的组织。肌成纤维细胞是参与胶原合成和分泌的主要细胞类型。胶原蛋白是一种ECM蛋白，主要由Gly-x-Pro和Gly-x-Hyp三联体重复序列组成。甘氨酸占胶原蛋白氨基酸的30%。肌成纤维细胞必须参与过量的甘氨酸生产，以满足大量胶原蛋白生产和分泌在纤维化进展的需要。细胞获得甘氨酸有两种来源:膳食来源和从头合成。从饮食中获得的甘氨酸通常用于随后的蛋白质合成。然而，在纤维化进程中，快速、简单和大量的甘氨酸生产途径是通过从头生物合成。

甘氨酸的新合成依赖于糖酵解。当丙酮酸激酶将磷酸烯醇丙酮酸(PEP)转化为丙酮酸时，有利于甘氨酸的合成。众所周知，将 PKM2 四聚体转化为二聚体会减少糖酵解碳流向线粒体以产生 ATP，从而导致糖酵解中间体积累。所以有理由推测PKM2可能在纤维化进程中促进甘氨酸的合成。该研究结果表明，PKM2在肌成纤维细胞中上调。肌成纤维细胞分化促进PKM2二聚体。PKM2二聚体减缓糖酵解的流动速度，并将糖酵解中间体引导至重新合成甘氨酸，这有助于肌成纤维细胞中胶原的合成和分泌。二聚体PKM2的代谢改变增加NADPH的产生，从而保护肌成纤维细胞免于凋亡。肌成纤维细胞的存活有助于纤维形成。该实验表明PKM2激活物抑制纤维化进程，提示了一种潜在的抗纤维化策略。

丙酮酸激酶M2通过控制肌成纤维细胞的甘氨酸萎缩来调节纤维化的发展和进展

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糖酵解与协调分解代谢和合成代谢的几种代谢途径相互关联。糖酵解过程中的代谢物通常直接用于生物分子的合成，进而用来合成蛋白质、脂类、核酸，以满足细胞的生理或病理需要。将糖酵解中间体引导至丝氨酸合成途径导致甘氨酸从头生物合成。 因此，为了满足代谢需求，肌成纤维细胞需要减少进入线粒体 TCA 循环的糖酵解流量，并利用积累的中间体进行合成代谢过程。

有趣的是，PKM2二聚体不仅在肌成纤维细胞中引导糖酵解中间体到甘氨酸的合成，而且还保护肌成纤维细胞免受ROS介导的凋亡。肌成纤维细胞的存活维持胶原蛋白的生成，这是纤维化的典型特征。二聚体PKM2介导的糖酵解转化从分解代谢到合成代谢，通过PPP和随后的其他还原剂实现NAPDH的生成，从而保护肌成纤维细胞免受氧化应激诱导的凋亡。PKM2在纤维化进程中的双重作用使PKM2成为抗纤维化治疗的一个有吸引力的靶点。PKM2激活剂将PKM2二聚体转化为四聚体，是治疗肝、肺、胰腺纤维化的有效方法。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ganesh Satyanarayana et al. Pyruvate kinase M2 regulates fibrosis development and progression by controlling glycine auxotrophy in myofibroblasts. 2021; 11(19): 9331-9341. doi: 10.7150/thno.60385