中国药理学报：褪黑素通过激活NRF2和抑制Galectin-3的表达来减轻博莱霉素诱导的肺纤维化

由于自身免疫性疾病、环境和职业暴露、肺炎和某些药物的副作用而导致的肺瘢痕形成称为肺纤维化，其不可逆转的发病机制和严重的肺功能损害使其成为最致命的呼吸系统疾病之一。病因不明的肺间质纤维化称为特发性肺纤维化，确诊后中位生存期为3~4年，且发病率持续上升。

目前，肺移植是唯一能延长IPF患者预期寿命的干预措施。值得注意的是，感染新型冠状病毒严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV-2)的主要并发症之一是肺衰竭，导致新冠肺炎患者慢性呼吸困难增加和生活质量下降。因此，研究PF的发病机制，寻找新的治疗靶点，是治疗重症新冠肺炎和预防当前大流行后可能出现的长期纤维化后果的新策略。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-022-01018-x

近日，来自上海交通大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为“Melatonin ameliorates bleomycin-induced pulmonary fibrosis via activating NRF2 and inhibiting galectin-3 expression”的文章，这项研究为临床预防肺纤维化提供了有用的线索。

肺纤维化是一种慢性间质性肺疾病，目前尚无有效的治疗方法。半乳糖凝集素-3(Galectin-3，Gal-3)是氧化应激的标志，在PF的发病机制中起着关键作用。成纤维细胞-肌成纤维细胞分化(FMD)是PF中纤维细胞的重要来源。以往的研究表明，褪黑素(MT)通过其抗氧化活性在包括PF在内的多种疾病中发挥抗纤维化作用。

本研究探讨了Gal-3、NRF2、ROS在口蹄疫发病中的相互关系及MT对它们的调节作用。研究者建立了经转化生长因子-β-1处理的人胎肺成纤维细胞FMD的体外模型和气管内滴注博莱霉素的PF小鼠模型。

研究者发现Gal-3在体外和体内的表达都显著增加。Gal-3基因敲除可明显抑制转化生长因子-β-1诱导的FMD过程和ROS积聚。β特异性抑制剂ML385(5μM)可显著上调Gal-3、α-SMA和ROS的表达，提示Gal-3的表达受NRF2的调控。

NRF2激动剂MT(250μM)可抑制α-SMA和ROS的积聚，同时降低Gal-3的表达。在博莱霉素性肺纤维化模型中，MT通过上调肺组织中NRF2和下调肺组织GAL3的表达而显著抑制肺纤维化的进展。这些结果提示Gal-3调节转化生长因子-NRF1诱导的促纤维化反应和FMD中ROS的产生，MT通过下调Gal-3的表达而激活β，从而阻断FMD的进程。

MT可减弱博来霉素诱导的PF

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-022-01018-x

综上所述，本研究结果表明，Gal-3参与了PF的FMD过程中ROS的产生，其表达受NRF2的调控；MT可以激活NRF2，在体内和体外均通过抑制Gal-3的水平而有效地改善BLM诱导的PF。本研究可能为包括PF在内的Gal-3相关疾病提供一种新的潜在治疗策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yue-jiao Lan et al. Melatonin ameliorates bleomycin-induced pulmonary fibrosis via activating NRF2 and inhibiting galectin-3 expression. Acta Pharmacol Sin. 2022 Nov 4;1-9. doi: 10.1038/s41401-022-01018-x.