Cell：利用蛋白质组学破解细胞表面的通信语言

数亿年前，单细胞联合成为多细胞生物。这个多细胞世界的基础是细胞表面。相邻细胞的细胞膜相遇，并用分子和蛋白质组成的语言相互交流。

对于生物学家来说，能够破译细胞表面发生的细胞对话，即存在的蛋白质，它们是如何相互作用以及它们经历了哪些变化，这是了解有机体如何运作以及最终疾病如何发生的关键。

如今，来自霍华德-休斯医学研究所珍妮莉亚研究园区、斯坦福大学和布罗德研究所的研究人员正在开发用户友好型工具，以帮助科学家们翻译这种细胞交流，并揭示细胞如何交换信息的新细节。

霍华德-休斯医学研究所珍妮莉亚研究园区小组组长Jiefu Li说，“如果把身体看成是一个细胞社会，我们真正要做的就是尝试解码这个社会的语言，以及细胞如何相互交流。我们想开发出找出这种语言的方法，并利用它一步一步地解码这种语言。”

他们的方法不仅让科学家们对细胞通信有了新的认识，还展示了蛋白质组学——对活细胞和生物体内所有蛋白质的研究，在解读细胞基本语言单位和揭开一些生物学最大谜团方面的潜力。

Li说，“我们从构建蛋白质组学工具开始，然后将这些工具用于解决某些生物学问题，从而有所发现，同时也展示了蛋白质组学的威力。我们展示了蛋白质组学可以应用于许多生物学问题：从神经科学到免疫学，从果蝇到人类。”

了解细胞语言

Li在斯坦福大学攻读研究生和博士后期间，就开始开发研究细胞表面蛋白质的方法和工具。世界各地的生物学家开始使用这些方法，但其中许多科学家们与Li和他的同事们联系时都遇到了同样的问题：由于没有化学生物学或蛋白质组学背景，他们很难理解所生成的数据。

2022 年，Li来到珍妮莉亚研究园区担任组长，开始着手解决这个问题。他与科学计算软件团队合作开发了 PEELing，这是一个用户友好型平台，全世界的科学家们只需轻点鼠标，就能分析空间蛋白质组学数据。

Li说，PEELing的开发只有在珍妮莉亚研究园区才有可能实现，在这里，生物学家可以很容易地与计算机科学家合作，开发出惠及整个科学界的工具。

Li说，“我们的主要目标是帮助没有化学生物学背景、没有蛋白质组学背景的人使用我们的方法，并欢迎人们加入这种方法。我们需要让第一步变得简单而强大，因为人们希望专注于他们的生物学发现，而不是处理所有的技术细节。”

破译信号

Li和他的同事们还在利用其中一些方法和工具，进一步了解细胞表面内外的交流是如何发生的。

在近期发表在Cell期刊上的一篇论文中，Li和来自斯坦福大学和布罗德研究所的研究人员研究了神经元内teneurin激活后发生的信号传导，其中teneurin是一种跨越细胞膜的蛋白质，在发育中的大脑中，它将轴突与树突匹配起来形成突触。科学家们知道 teneurin 负责这种突触匹配，但他们不知道匹配信号释放后细胞内发生了什么。

他们首先使用邻近标记（proximity labeling）技术捕捉细胞内与 teneurin 相互作用的分子。然后，他们利用蛋白质组学来识别这些蛋白质，并缩小了可能参与这一过程的蛋白质的范围。他们随后利用遗传学方法了解了这些候选蛋白如何与tenurin相互作用，从而确定了信号伴侣，并阐明了突触伴侣匹配背后的细胞和分子机制。

在近期发表在Journal of Immunology期刊上的另一篇论文中，Li和来自斯坦福大学和布罗德研究所的研究人员利用细胞表面蛋白质组学研究了人类树突细胞，这些细胞通过其细胞表面蛋白质协调先天性免疫系统和适应性免疫系统。为了更好地理解这种协调，他们研究了树突细胞激活时细胞表面的变化。

他们激活树突细胞，然后对细胞表面的蛋白质进行标记、捕捉和定量确定。接下来，他们根据这些蛋白质的已知功能对其进行了注释，并对激活的和静止的树突状细胞中的蛋白质进行了比较。通过这种表征，他们发现了这些细胞如何调节数十种蛋白质的活性以调节免疫反应。

Li说，“总的来说，所有这些研究工作都回到了我们实验室的中心目标——解码细胞表面。蛋白质组学可以提供全面的系统视图，并为后续的机理研究提供真正的信息提示。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Chuanyun Xu et al. Molecular and cellular mechanisms of teneurin signaling in synaptic partner matching. Cell, 2024, doi:1016/j.cell.2024.06.022.

Namrata D. Udeshi et al. Cell-surface Milieu Remodeling in Human Dendritic Cell Activation. Journal of Immunology, 2024, doi:10.4049/jimmunol.2400089.