2022年6月3日Science期刊精华

本周又有一期新的Science期刊（2022年6月3日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：一种新的全生命周期抗疟策略出炉！靶向疟原虫酪氨酸-tRNA合成酶让它自我死亡
doi:10.1126/science.abn0611

在一项新的研究中，来自墨尔本大学等研究机构的研究人员指出随着目前抗疟药物的疗效逐渐减弱，一种抗击疟疾的新方法可能会为全球每年数亿感染者提供有效的治疗。他们鉴定出一种称为ML901的抗疟疾化合物可以抑制导致疟疾的疟原虫，但不会伤害人类等哺乳动物的细胞。相关研究结果发表在2022年6月3日的Science期刊上，论文标题为“Reaction hijacking of tyrosine tRNA synthetase as a new whole-of-life-cycle antimalarial strategy”。

疟原虫生命周期示意图，图片来自Frontiers in Cellular and Infection Microbiology,2021, doi:10.3389/fcimb.2020.611801。

一旦ML901进入疟原虫体内，酪氨酸-tRNA合成酶（tyrosine–transfer RNA synthetase）---蛋白生物合成中的一种关键酶---结合ML901，将它附着到酪氨酸-tRNA的酪氨酸上，产生一种死端产物，这种死端产物阻断tyrosine-tRNA合成酶的活性部位，从而抑制疟原虫体内的下游蛋白的合成，迅速让疟原虫停止生长。ML901对疟原虫的毒性是特异性的，因为人类的tyrosine-tRNA合成酶在结构上不同于疟原虫tyrosine-tRNA合成酶，这意味着它们不容易受到ML901的攻击。

这些作者发现不同于可以劫持一系列氨基酰基tRNA合成酶（aminoacyl transfer RNA synthetases）的5′-氨基磺酸腺苷的是，ML901仅特异性地劫持疟原虫的一种氨基酰基tRNA合成酶，即tyrosine-tRNA合成酶。ML901在疟疾小鼠模型中以低纳摩尔效力和单剂量疗效发挥了全生命周期杀伤活性。疟原虫和人类tyrosine-tRNA合成酶的X射线晶体学研究显示，这两种酶催化位点上的一个环状结构的灵活性不同，这也是它们对ML901的劫持反应存在不同敏感性的原因。

2.Science：揭示黏连蛋白推动DNA环挤压机制
doi:10.1126/science.abm4012

当涉及到将信息打包到较小的空间时，我们的细胞表现出了工程学的奇迹。每次人类细胞分裂时，它将大约2长的DNA打包成46个小包裹，每个小包裹的长度只有百万分之一米。在一项新的研究中，来自德国欧洲分子生物学实验室海德堡总部（EMBL Heidelberg）和维尔茨堡大学的研究人员如今发现了一个DNA马达蛋白（motor protein）家族如何在细胞分裂过程中成功地将松散排列的DNA链包装成紧凑的染色体。相关研究结果发表在2022年6月3日的Science期刊上，论文标题为“A hold-and-feed mechanism drives directional DNA loop extrusion by condensin”。

这些作者研究了黏连蛋白（cohesin），即一种对染色体形成过程至关重要的蛋白复合物。尽管这种复合物在三十多年前就被发现了，但是它的作用方式在很大程度上仍未被探究。2018年，来自EMBL Heidelberg 的Christian H. Haering团队及其合作者已发现黏连蛋白分子可让细胞基因组产生DNA环（loop），这可能解释了染色体的形成方式。然而，这种蛋白复合物实现这一壮举的内部运作仍然是未知的。

三维基因组结构，图片来自Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2021, doi:10.3389/fcell.2020.626541。

通过精心设计的实验，其中一些实验涉及在黏连蛋白形成DNA环的过程中对它进行观察和操纵，这些作者发现这种蛋白复合物的不同部分如何共同发挥分子机器的作用：一部分像锚一样固定住DNA，而另一部分像马达一样推动DNA前进，从而形成一个较大的DNA环。

像其他马达蛋白一样，黏连蛋白沿着DNA“一步步”前进，在此过程中以ATP的形式燃烧细胞能量。然而，这些步骤要比其他DNA马达蛋白的步骤长500多倍，尽管消耗的能量大致相同。论文第一作者Indra Shaltiel说，“这就像一辆一级方程式赛车和一辆电动自行车的能源效率。”

3.Science：自闭症患者之间的行为差异与神经解剖学的差异密切相关
doi:10.1126/science.abm2461

在一项新的研究中，来自波士顿学院的研究人员报告说，自闭症谱系障碍（ASD）患者之间的行为差异与神经解剖学---大脑的形状---的差异密切相关。这一发现可能有助于了解ASD的原因，并开发个性化的干预措施。相关研究结果发表在2022年6月3日的Science期刊上，论文标题为“Contrastive machine learning reveals the structure of neuroanatomical variation within autism”。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

这些作者利用人工智能（AI）研究了1000多名ASD患者的磁共振成像（MRI）数据，并将这些图像与人工智能生成的他们未患ASD时的大脑的模拟结果进行了比较。

论文通讯作者、波士顿学院博士后研究员Aidas Aglinskas说，“我们发现，不同的ASD患者会有不同的大脑区域受到影响，多亏了AI模拟的大脑，我们能够确定哪些特定的大脑区域在ASD患者中有所不同。此外，将与ASD相关的大脑解剖学差异与不相关的差异分开，揭示了大脑解剖学的个体差异与症状之间的隐藏关系。”

4.Science：构建出跨器官的发育中免疫系统的细胞图谱
doi:10.1126/science.abo0510

人类的免疫系统在整个妊娠期在多个解剖部位发育。免疫细胞最初由胚胎外的卵黄囊祖细胞分化出来，随后由主动脉-性腺-肾上腺衍生的造血干细胞分化出来，然后肝脏和骨髓才成为造血的主要部位。来自这些初级造血部位的免疫细胞随后播种在发育中的淋巴器官和外周非淋巴器官中。近期单细胞基因组学技术的进步促进了对发育中的免疫系统的研究，其规模和分辨率都是前所未有的。然而，这些研究的重点是一种或几种器官，而不是将整个免疫系统作为一个跨组织的分布网络进行重建。

为了详细描述多种器官的发育中的免疫系统，来自韦尔科姆基金会桑格研究所、剑桥大学及其合作机构的研究人员在一项新的研究中，使用从卵黄囊、产前脾脏和皮肤中分离出来的免疫细胞进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），并整合了另外六种器官的公开可用的细胞图谱，时间跨度为受孕后第4至17周。为了进一步描述发育中的B细胞和T细胞的特征并探索它们的抗原受体库，他们还产生了配对的γδTCR（γδTCR）、αβT细胞受体（αβTCR）和B细胞受体（BCR）的测序数据。最后，为了研究对B和T细胞发育至关重要的早期造血组织和淋巴器官中细胞群体的空间定位，他们对产前脾脏、肝脏和胸腺进行了空间转录组学研究，并以scRNA-seq数据为参考，绘制了原位免疫细胞图谱。相关研究结果发表在2022年6月3日的Science期刊上，论文标题为“Mapping the developing human immune system across organs”。

这些作者整合了产前造血器官、淋巴器官和非淋巴外围器官的发育中人类免疫细胞的图谱。这包括90多万个细胞，他们从中确定了100多种细胞状态。通过跨孕期分析，他们发现骨髓细胞和淋巴细胞类型从妊娠中期开始就获得了免疫效应功能，它们的早期转录组特征提示着它们在组织形态发生中的作用。通过跨器官分析，他们确定了单核细胞和T细胞在分别从骨髓和胸腺迁移到外周组织之前的增殖和成熟的保守过程。他们在所有采样的外周器官中发现了全系统的血液和免疫细胞发育，特别是B细胞的生成。这扩展了以前对传统造血器官（卵黄囊、肝脏和骨髓）作为免疫细胞发育的唯一部位的理解。他们使用10X Genomics Visium空间基因表达和单分子荧光原位杂交技术在空间上验证了谱系定向祖细胞（lineage-committed progenitor）的存在和位置。最后，他们确定并在功能上验证了人类产前先天样B细胞和T细胞的特性，用单细胞转录组和BCR信息表征了人类B1细胞的广泛特征，以及对自发抗体分泌的功能验证。通过整合人类产前非经典T细胞的转录组图谱、它们的αβTCR V(D)J使用以及体外胸腺类器官培养模型的数据，他们提供了在非经典T细胞发育过程中胸腺细胞-淋巴细胞选择的额外证据。

5.Science：长颈鹿在进化过程中经历过激烈的头部碰撞战斗
doi:10.1126/science.abl8316

自达尔文时代以来，长颈鹿一直被视为适应性进化的典型例子。由于它们的长脖子，它们在树冠层中浏览的事实被认为是对这种觅食方式的选择的直接结果。Wang等人描述了一个新的中新世长颈鹿物种，其头盔状的头饰和复杂的头颈部关节表明它们曾进行过激烈的头部碰撞战斗。他们认为，对这种战斗的选择也在塑造该群体的长颈方面发挥了作用。

6.Science：开发出高通量、具有菌株分辨率的单微生物基因组学技术
doi:10.1126/science.abm1483

单细胞方法是生物研究中最前沿的方法。Zheng等人开发了一种名为Microbe-seq的高通量技术，旨在分析微生物群中的单个细菌细胞。Microbe-seq使用微流控技术在液滴中分离单个细菌细胞，然后提取和扩增它们的DNA并进行条形码标记，然后进行混合Illumina测序。该技术通过对多个人类粪便样本进行测序，为每个样本的数千个单次扩增基因组（single amplified genome, SAG）生成条形码读数进行了测试。将对应于同一细菌物种的SAG汇集在一起，允许对这些基因组进行共识组装，以提供对菌株水平多样性的新见解，并揭示了噬菌体关联和菌株间水平基因转移事件的限制。

7.两篇Science探究如何阻止生物多样性的损失
doi:10.1126/science.abl912; doi:10.1126/science.abl8974

土地转换是对现代世界生物多样性的最大威胁之一。在两篇相关的Science论文中，对未改造的土地数量和景观之间的连通程度进行了测量，清楚地描绘了需要保护什么和这项任务的紧迫性。Allan等人发现，44%的陆地必须是生态良好的，以防止生物多样性的重大损失。Brennan等人发现，保护区之间最重要的连通路线仍然受到土地转换的威胁。在这两种情况下，作者强调，大部分需要的地区都被人口占据，突显了在这些地区改善可持续同居和生态系统保护的重要性。

8.Science：探究孤雌性蚱蜢
doi:10.1126/science.abm1072

孤雌生殖生物，即那些拥有无性繁殖的雌性生物，是比较罕见的。长期以来，这些生物的稀少被归因于性别的缺乏，这促进了重组，导致变异增加，并可能促进了适合度。Kearney等人研究了一种具有杂交起源的孤雌性蚱蜢（parthenogenetic grasshopper），发现相对于它的有性同胞，在许多性状方面的适合度没有下降。他们的结论是，这种无性繁殖的稀有性不是因为缺乏适合度，而是由于它们的起源困难。

9.Science：阿尔卑斯山积雪下降与植被生产力提高
doi:10.1126/science.abn6697

山区正经历着比低海拔地区更剧烈的变暖，融雪量增加，降雪模式改变。Rumpf等人研究了过去40年的气候变化如何影响欧洲阿尔卑斯山的积雪覆盖和植被生产力。利用遥感数据，他们发现雪的覆盖率明显下降，但到目前为止，研究区域中只有不到10%的雪覆盖面积。超过三分之二的林木线以上区域的植被生产力有所提高，对生态和气候产生了潜在的影响。雪和植被之间的反馈将可能导致未来更明显的变化。

10.Science：草甘膦会损害大黄蜂的体温调节能力
doi:10.1126/science.abf7482

草甘膦是全球最广泛使用的除草剂之一，在家庭和农业环境中都有广泛使用。关于这种化学品是否威胁到包括人类在内的脊椎动物的争论正在进行。然而，暴露于草甘膦中最多的非目标生物是昆虫，即一个既重要又似乎在减少的群体。Weidenmüller等人研究了草甘膦对一种重要的授粉昆虫---大黄蜂---的影响，结果发现，虽然环境中的草甘膦暴露水平并不直接致命，但它们确实导致了蜂群成员维持所需蜂巢温度的能力下降。这种非致命的影响可能会产生有害的影响，导致这个已经受到挑战的群体的间接减少。（生物谷 Bioon.com）