Nature：新研究揭示ALK激酶激活新机制

2021年11月27日讯/生物谷BIOON/---间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）是一种受体酪氨酸激酶，调节着中枢神经系统的重要功能。在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员利用先进的结构生物学技术，更详细地揭示了ALK是如何通过配体结合而被激活的。ALK是癌症药物开发的一个重要靶标。了解更多关于它保持活性时的结构将有助于完善下一代的治疗方法。相关研究结果于2021年11月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Mechanism for the activation of the anaplastic lymphoma kinase receptor”。

论文共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院结构生物学系主任Charal|ampos Babis Kalodimos博士说，“ALK是30年前在圣犹大儿童研究医院被发现的，但其激活背后的机制仍然难以捉摸。综合结构生物学方法，利用最新的技术和工艺，对于理解ALK及其配体之间的关系是必要的。了解这一机制并拥有显示配体如何激活ALK的结构，将为设计干扰这一过程的药物提供新的治疗机会。”

圣犹大儿童研究医院的悠久历史

圣犹大儿童研究医院的科学家们在20世纪90年代中期发现了ALK，它是一种驱动一种小儿淋巴瘤类型的融合蛋白。ALK与其他类型的癌症有关，尤其是儿科神经母细胞瘤。靶向ALK的药物已进入临床使用，其中的一些药物也源于圣犹大儿童研究医院的研究。

ALK由一个胞外区（ECR）、一个跨膜区和一个细胞内酪氨酸激酶结构域组成。科学家们想知道配体如何通过这个胞外区激活ALK。配体是与蛋白结合以执行某种功能的分子。当配体与诸如ALK之类的受体蛋白结合时，它通过影响受体的形状或定向改变构象（结构）。受体蛋白的构象是其功能的关键。

ALK被ALKAL1和ALKAL2配体激活，这两种小蛋白与ALK胞外区（ALK-ECR）结合。缺乏ALK胞外区和ALKAL1/2配体的结构信息限制了对ALK激活的理解。

以一种新的方式激活ALK

这些作者利用低温电镜、核磁共振光谱和X射线晶体学确定了ALK胞外区单独时以及与配合结合在一起时的结构。这些结果显示了一种独特的ALK激活模式。

图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04140-8。

大多数受体酪氨酸激酶在与配体结合时形成二聚体，这对于ALK激活是必要的。这些作者揭示了一种新的ALK激活机制，该机制允许ALK通过与二聚体配体（ALKAL2）或单体配体（ALKAL1）结合形成二聚体。

这些作发现配体结合导致ALK胞外区弯曲并采用一种平行于细胞膜表面的排列方式。这种取向通过配体和细胞膜之间的相互作用得到进一步稳定。ALK只能以这种弯曲的方向形成二聚体。他们的发现突出了ALK激活机制的多样性。

参考资料：

Andrey V. Reshetnyak et al. Mechanism for the activation of the anaplastic lymphoma kinase receptor. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04140-8.