NEJM：病例研究表明TCR-T细胞有望治疗胰腺癌

在一项新的实验中，一名患有晚期胰腺癌的名叫Kathy Wilkes的女性在来自美国国家癌症研究所和普罗维登斯癌症研究所的研究人员对她自身的免疫细胞进行功能强化后，看到她的肿瘤急剧缩小，这突出说明了有朝一日一种潜在治疗各种癌症的新方法。相关研究结果发表在2022年6月2日的NEJM期刊上，论文标题为“Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer”。

Wilkes没有被治愈，但她说自从去年6月的一次性治疗后，她剩下的癌症已经没有增长的迹象。

Wilkes追踪到千里之外的一位科学家，要求他尝试这个实验，说道，“我知道常规的化疗不会挽救我的生命，我是为了挽救我的生命。”

这项新的研究探讨了一种利用免疫系统构建能够寻找并摧毁肿瘤的“活药物”新方法。弗雷德-哈钦森癌症研究中心的Josh Veatch博士（未参与这项新的研究）说，“这真地很令人兴奋。这是第一次这种治疗方法在一种非常难以治疗的癌症类型中起作用。”他提醒说，这只是第一步，还需要进行更多的研究，他指出Wilkes是已知的仅有的两个尝试过这种确切方法的人之一，而且这种方法在另一名病人身上失败了。然而，Veatch说，这些发现仅是“原则性证实这是有可能的”，其他科学家们也在测试这种类型的免疫疗法。

T细胞是关键的免疫士兵，能够杀死病变的细胞，但癌症往往会躲过它们。医生们已经学会了如何加强T细胞来对抗某些类型的白血病和淋巴瘤。他们在患者的T细胞中加入了一种称为嵌合抗原受体（CAR）的人工受体，这样由此产生的CAR-T细胞就能识别血癌细胞外部的抗原标志物，并进行攻击。但这种CAR-T细胞疗法对更常见的实体瘤不起作用，因为这些肿瘤不带有同样的危险标志物。

在这项新的研究中，论文共同通讯作者、普罗维登斯癌症研究所研究员Eric Tran对Wilkes的T细胞进行了基因改造，使它们能够发现隐藏在她的肿瘤细胞内的一种突变蛋白，而且这种突变蛋白仅存在于肿瘤细胞中而不存在于健康细胞内。

这是如何做到的？某些分子位于细胞的表面，让免疫系统先睹为快，了解细胞内的蛋白。如果T细胞表面上的复杂受体既能识别人体遗传上独特的“HLA”分子，又能识别嵌入这种分子中的一个蛋白片段是靶突变蛋白片段，那么T细胞就能抓住机会进行攻击。

这是一种称为T细胞受体（TCR）疗法的方法。Tran强调说，这项研究仍然是高度实验性的，但他说Wilkes的显著反应“让我乐观地相信我们在正确的轨道上”。

NEJM期刊顶级编辑Eric Rubin博士说，这项新的研究提出了最终能够靶向多种致癌突变的可能性。他说，“我们讨论的是将肿瘤细胞与非肿瘤细胞区别开来的机会这是我们以前无法做到的。”

Wilkes因患有胰腺癌接受了化疗、放疗和外科手术。后来医生在她的肺部发现了新的肿瘤---胰腺癌已经扩散，这是一个没有良好治疗手段的阶段。

Wilkes知道一些科学家们正在测试免疫疗法，以对抗不同的难以治疗的肿瘤，而且活组织检测显示KRAS基因的一种特定的突变---G12D---正在促进她的癌症生长。她通过搜索找到了Tran，因为Tran在2016年与他人一起发表了一项关于一个T细胞亚群的研究，指出该T细胞亚群天然拥有的受体能够发现这种相同的KRAS突变。

Wilkes也有正确类型的HLA分子。因此，Tran和他的同事、肿瘤学家Rom Leidner博士得到了美国食品药品管理局（FDA）的许可，对她的T细胞进行重编程使之表达对抗这种KRAS突变蛋白的T细胞受体（TCR）。

图片来自New England Journal of Medicine, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2119662。

他们从Wilkes的血液中提取T细胞，在实验室中对它们进行基因改造而表达这种TCR，然后在体外培育出数十亿个表达这种TCR的T细胞，即TCR-T细胞。在输注由此产生的TCR-T细胞6个月后，她的肿瘤缩小了72%，而且Wilkes说最近的检查显示她的病情仍然稳定。

Tran说，目前还不清楚为什么这项实验在另一名患者身上失败了，尽管该病例的失败教训促使对Wilkes的治疗发生了一些变化。

这些作者已经开展了一项小型临床研究，以进一步测试这种TCR-T细胞疗法对由“热点”突变引发的无法治愈的癌症患者的治疗效果。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Rom Leidner et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2119662.

Cornelis J.M. Melief. T-Cell Immunotherapy against Mutant KRAS for Pancreatic Cancer. NEJM, 2022, doi:10.1056/NEJMe2204283.