Science：新研究解开了儿童罕见神经系统症状的医学谜团

大多数人在感到不适时都会去看医生，寻求诊断和治疗方案。但是，对于大约 3000 万患有罕见病的美国人来说，他们的症状与众所周知的疾病模式并不相符，这让他们的家人开始了长达数年甚至终生的诊断之旅。

如今，一个由圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员和医生以及来自世界各地的同事组成的跨学科团队，解开了一名患有罕见遗传病的儿童的谜团，这名儿童的症状与任何已知疾病都不相符。他们发现，这名儿童的神经症状与一种影响蛋白在细胞内正确折叠的基因变化有关，从而为其父母提供了分子诊断，并确定了一种全新类型的遗传性疾病。这一发现有望帮助找到治疗罕见脑畸形的新疗法。

相关研究结果发表在2024年11月1日的Science期刊上，论文标题为“Brain malformations and seizures by impaired chaperonin function of TRiC”。

论文共同通讯作者、圣路易斯华盛顿大学医学院儿科教授Stephen Pak博士说，“尽管进行了广泛的医学评估，但许多患有严重罕见遗传疾病的患者仍未得到诊断。我们的研究帮助一个家庭更好地了解了他们的孩子的病情，避免了更多不必要的临床评估和检查。我们的研究结果还使我们有可能发现另外22名具有相同或重叠的神经症状以及影响蛋白折叠的基因变化的患者，为更多的诊断以及最终的潜在治疗铺平了道路。”

根据 Pak 的说法，大约 10% 的疑似遗传疾病患者的基因变异尚未与疾病联系起来。他的职业生涯一直专注于解开这些医学之谜。

Pak 和论文作者 Tim Schedl 博士利用称为秀丽隐杆线虫的微小线虫来评估在未确诊患者身上发现的特定基因变化是否是导致其症状的原因。他们和华盛顿大学医学部的研究团队致力于解决更多此类病例。

在这项研究中，他们与来自北美、欧洲、印度和中国的十多家机构的研究人员和医生合作，找出了一名德国男孩的一组临床症状和其他类似病例的病因。这名德国患者患有智力障碍、肌张力低下和较小的结构异常的大脑。医生也发现了CCT3基因的变化，因此Pak及其团队开始确定CCT3基因是否可能是导致该患者病症的原因。

秀丽隐杆线虫拥有的基因与大约 50% 的人类基因对应，其中包括 CCT3 基因，该基因在这种线虫中被称为 cct-3。论文共同第一作者Weimin Yuan博士发现，与携带该基因健康拷贝的线虫相比，携带患者CCT3基因变异的线虫移动速度更慢，这揭示了基这种因变化会影响移动能力和神经系统。

受影响的CCT3蛋白是大型TRIC/CCT分子复合物的一部分，该复合物的作用是将其他蛋白折叠成适当的形状，以便它们在细胞内发挥应有的功能。这项研究发现，如果没有特定数量的健康 CCT3，这种蛋白折叠机器就无法运行。

Schedl 说，“我们知道这名儿童有一个好的CCT3基因拷贝和一个坏的变异基因拷贝。我们在秀丽隐杆线虫中的研究发现，这种基因变化降低了正常蛋白的活性，降低了蛋白折叠机器的能力，对于秀丽隐杆线虫cct-3和人类CCT3来说，50%的活性不足以实现正常的生物功能。”

他们发现，这种蛋白折叠机器减弱的结果是，有助于维持细胞形状和运动的肌动蛋白折叠不正确，并在携带患者CCT3基因变异的秀丽隐杆线虫细胞中异常分布。

Schedl 补充说，“了解这种基因变化的影响有助于确定治疗方法，因为增加正常蛋白数量所需的治疗方法与蛋白是有毒性的或过度活跃时所需的治疗方法不同。”

来自德国亚琛工业大学和斯坦福大学的合作者分别在斑马鱼和酵母中对cct3变体进行了互补研究，前者揭示了该基因对大脑发育的影响，后者阐明了该基因在蛋白折叠中的作用。

为了了解是否还有其他患者患有同样的疾病，作者对一个可免费访问的全球智力和发育障碍患者数据库进行了挖掘。他们发现，在构成这种蛋白折叠机器的八种CCT蛋白中，22人在其中的七种中发生了基因变化。与Pak团队观察到的CCT3功能障碍一样，携带影响CCT1和CCT7蛋白功能的变体的线虫也在移动性和肌动蛋白折叠方面出现异常。这些患者共同代表了一种新型的与蛋白折叠机器相关的罕见遗传性畸形。

论文共同作者Gary Silverman说，“这项研究强调了利用像秀丽隐杆线虫这样的简单模式生物为人类病理生物学提供新见解的重要性。”

Pak补充说，“我们的发现可以让全世界的临床医生、科学界、病人和家属了解遗传信息的变化，这些变化是这种八蛋白复合物致病所必需的。如果在下周发现一名脑部畸形和神经症状患者的基因变异影响了这种蛋白折叠机器，那么这名患者将得到确诊。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Florian Kraft et al. Brain malformations and seizures by impaired chaperonin function of TRiC. Science, 2024, doi:10.1126/science.adp8721.