《自然·遗传学》：让癌细胞“疯”死！科学家首次证实，过度激活促癌通路会杀死癌细胞

美国麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的William R. Sellers团队，找到了一个反其道而行之的抗癌新思路！

怎么个“反”呢？

我们都知道，抑制致癌信号通路是精准癌症治疗的重要策略。使用小分子抑制剂或免疫抑制剂等方法抑制异常活化的促癌通路，可以阻止肿瘤生长和扩散。目前这种策略在多种癌症类型中取得突破，同时也存在着明显局限性，比如有些靶点难以成药或治疗耐药、有毒性等。

而William R. Sellers团队发现，如果反向操作，过度激活WNT促癌通路，可以在异种移植瘤小鼠模型和患者来源类器官中产生强劲的抗肿瘤效果，抑制结直肠癌肿瘤生长。

文章于近日发表在《自然·遗传学》期刊上[1]。

论文首页截图

我们往往更关注于如何抑制致癌信号通路，但已有不少研究表明，就如同正常细胞会因为促癌通路异常激活而发生应激反应和增殖停滞，肿瘤细胞可能也无法容忍已经激活的致癌信号通路进一步激活，导致其生存受影响。

此次，研究者们通过功能增益GOF（Gain-of-Function）相关蛋白表达来过度激活MAPK、PI3K、WNT促癌通路。他们在大约500个肿瘤细胞系中进行验证，这些细胞系都有独特的DNA条形码。

结果显示，使MAPK通路中的ERK2蛋白过表达，引起MAPK通路过度激活，会导致肿瘤细胞生长受抑制。发生BRAF基因突变的肿瘤细胞对此最为敏感，发生RAS突变的肿瘤细胞则不太敏感。

进一步研究表明，肿瘤细胞对ERK2过度激活的敏感性，与细胞内磷酸化MEK（p-MEK）基线水平之间存在强烈的正相关性。发生BRAF基因突变的肿瘤细胞中p-MEK基线水平最高。

肿瘤细胞中MAPK通路过度激活时生长受抑制

与之相似，通过使AKT1E17K过表达来过度激活PI3K通路，也会诱导肿瘤细胞死亡。携带PIK3CA或PTEN基因突变的肿瘤细胞对AKT1E17K过表达更为敏感，尤其是同时携带这两种基因突变的肿瘤细胞。

另外。三组子宫内膜癌患者大型队列结果显示，有30%的患者同时具有PIK3CA和PTEN基因突变。在体外实验中，研究者们发现，诱导AKT1E17K过表达可以明显抑制PIK3CA/PTEN基因双突变的子宫内膜癌细胞系（HEC6、RL952、HEC151）生长，而不会导致PIK3CA/PTEN基因皆为野生型的子宫内膜癌细胞系（SNU685）生长受损。这为子宫内膜癌的精准治疗提供了一个策略。

过度激活PI3K通路可以显著子宫内膜癌细胞生长

通过使β-连环蛋白过表达来过度激活WNT通路，对肿瘤细胞生长有同样的抑制效果，携带APC突变的肿瘤细胞系敏感性最强。

据统计，80%的结直肠癌患者携带APC基因突变。研究者们利用结直肠癌小鼠模型和结直肠癌患者来源的类器官进行探索，发现过表达β-连环蛋白可以显著减缓肿瘤生长。

值得注意的是，正常情况下，APC基因编码的蛋白、CSNK1A1基因编码的蛋白等，会与β-连环蛋白结合形成复合物，促使β-连环蛋白被降解；当APC或CSNK1A1基因功能缺陷时，细胞内β-连环蛋白无法被降解并积累，WNT促癌通路激活。因此，针对携带APC基因突变的结直肠癌的治疗策略，主要集中在抑制β-连环蛋白这件事上。

在这里，研究者们观察到，除了过表达β-连环蛋白，干脆将携带APC突变的结直肠癌细胞中的APC基因敲低表达，也会导致小鼠或类器官的肿瘤细胞死亡。另一方面，体外实验中敲除结直肠癌细胞系的CSNK1A1基因，同样能够增加对β-连环蛋白过表达的敏感性。

这些意味着，通过干预破坏β-连环蛋白降解复合物，从而引发WNT信号通路进一步激活，可能对于携带APC突变的结直肠癌患者来说是步妙棋。

β-连环蛋白过表达或APC基因敲除，都可以抑制结直肠癌细胞生长

总体来说，许多精准癌症疗法通过抑制癌症信号通路来发挥作用。然而，这项研究揭示了一种反常识的治疗策略，即通过强制过度激活促癌通路，实现选择性地抑制携带不同突变的肿瘤细胞生长，为精准癌症治疗提供了十分巧妙的新思路。当然，未来也需要检验这种过度激活会对正常组织稳态造成哪些影响。

物极必反、否极泰来，肿瘤细胞你也逃不过这条规律！