Cancer Research: 一种针对ER+乳腺癌的ER辅助调节因子一级抑制剂PELP1

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，是仅次于肺癌的第二大癌症相关死亡原因，全球每年约有57万人死于乳腺癌(占癌症死亡人数的7%；占所有死亡人数的1%)。大多数BC(70%)雌激素受体α阳性(ER+)。

ER+BC的治疗包括使用抗雌激素(AE)、芳香酶抑制剂(AI)或雌激素受体降解剂(SERD)来调节ER信号。然而，许多患者对这些内分泌治疗产生抵抗力，疾病进展很常见。因此，为患有晚期ER+BC的妇女开发有效的治疗方法是最高的未得到满足的需求。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35950923/

近日，来自圣安东尼奥的德克萨斯大学健康科学中心的研究者们在cancer Research杂志上发表了题为“A first-in-class inhibitor of ER coregulator PELP1 targets ER+ breast cancer ”的文章，该研究表明SMIP34是晚期BC中致癌的PELP1信号的一流抑制物。

大多数雌激素受体α阳性乳腺癌(ER+BC)患者最初对治疗有反应，但最终随着疾病的进展而产生治疗抵抗。癌基因ER协同调节因子的过度表达，包括脯氨酸、谷氨酸和富含亮氨酸的蛋白1(PELP1)，与BC的进展有关。缺乏抑制PELP1的小分子是一个重大的知识鸿沟。

在本研究中，使用酵母双杂交筛选，研究者鉴定了新的PELP1多肽抑制剂(PIPs)。生化分析表明，其中一种多肽PIP1直接与PELP1相互作用，阻断PELP1的致癌功能。对PIP1的计算模型揭示了影响其活性的关键残基，并促进了PELP1小分子抑制剂SMIP34的开发，进一步的分析证实SMIP34直接与PELP1结合。

在BC细胞中，SMIP34以PELP1依赖的方式抑制细胞生长。SMIP34不仅抑制野生型(WT)细胞的增殖，还抑制突变型(MT)ER+和耐药(TR)BC细胞的增殖，部分原因是通过蛋白酶体途径诱导PELP1降解。

RNA-seq分析表明，SMIP34处理改变了与雌激素反应、细胞周期和凋亡途径相关的基因的表达。在WT-和MT-ER+BC模型的细胞系来源和患者来源的异种移植中，SMIP34抑制了增殖并显著抑制了肿瘤进展。

SMIP34下调ER信号通路并诱导细胞凋亡

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35950923/

总之，本研究数据表明PIP1和SMIP34是有效的和特异性的PELP1抑制剂。PIP1和SMIP34均与PELP1直接作用，促进其降解，阻断PELP1下游信号传导，降低WT-、MT-和TR- BC细胞体外、体外和体内的细胞活力。总的来说，本研究结果证明SMIP34是致癌性PELP1信号的一级抑制剂。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Kristin A Altwegg et al. A first-in-class inhibitor of ER coregulator PELP1 targets ER+ breast cancer. Cancer Res. 2022 Aug 11;CAN-22-0698. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-0698.