破解磷酸酶“不可成药”难题：张灏团队建立抗体导向RNA激活递送系统，逆系转赫赛汀耐药

近日，暨南大学张灏教授团队在 Drug Resistance Updates 期刊发表了题为：Targeting undruggable phosphatase overcomes trastuzumab resistance by inhibiting multi-oncogenic kinases 的研究论文。

该研究建立了抗体导向递送RNA激活药物新途径，克服了磷酸酶“不能成药”困境，逆转赫赛汀治疗耐药。

张灏教授团队在应对这一挑战时，采取了一种全新策略。他们研究发现，酪氨酸磷酸酶PTPRO在赫赛汀耐药中扮演了关键角色，可能是耐药性的“幕后黑手”，并进一步证明了一个由酪氨酸磷酸酶PTPRO为中心操控多个耐药基因的新机制。其中肿瘤新靶点HER3被证明是PTPRO的一个直接底物。与常规的治疗策略不同，张灏团队没有选择对抗每个新出现的激酶，而是靶向酪氨酸磷酸酶，以避免被肿瘤“牵着鼻子走”。

传统上，作为“抑癌基因”的磷酸酶被认为不能成药，这主要是因为它们的活性位点非常保守，三维结构复杂，小分子药物难以有效结合并发挥作用。为了解决这一难题，张灏团队采用了 “RNA激活”技术，并在此基础上建立了抗体偶联导向的RNA激活递送系统。这一系统有效地克服了磷酸酶成药过程中“口袋缺乏”和特异性差的两大难点，解决了磷酸酶难以成药的关键问题。

在一系列体外实验和小鼠模型的体内研究中，该团队证明了这种新策略的有效性。研究显示，RNA激活术能够成功激活PTPRO酪氨酸磷酸酶，抑制包括HER2、HER3、SRC等在内的多个耐药基因，从而逆转赫赛汀的耐药性。更令人振奋的是，动物实验未发现明显的毒副作用，这意味着这种方法有望成为一种安全有效的抗肿瘤耐药新策略。

张灏团队方向之一是研究“抑癌基因”在肿瘤中的功能机制，并专注于转化“抑癌基因”为标志物和靶点用于疾病个性化和精准化治疗。

论文第一作者包括暨南大学基础与公共卫生学院王露副教授、暨南大学附属第一医院林宇晟博士、姚志猛博士。该研究获得国家自然科学基金（基金号82273183、82072683） 和广东省自然科学基金（基金号2022A1515010925）资助。