STTT澳门科技大学：STAT3-NAV2轴或成为类风湿关节炎治疗的新靶点

类风湿关节炎(RA)是最常见的炎症性关节炎，也是一种最常见的自身免疫性疾病，全世界有1-3%的人患有类风湿关节炎。现有的治疗方法可以在一定程度上降低类风湿关节炎患者的致残率，但不能完全阻止炎性关节的破坏，缓解伴随而来的疼痛。

先前的研究发现，神经元导航器2(Neuron Navigator 2，NAV2)在RA中显著增加，并受转录因子E2F1的调节。然而，在RA成纤维样滑膜细胞(FLS)中，NAV2在遗传水平上升高的原因仍不清楚。此外，RA的确切病理机制和治疗靶点也不完全清楚。因此，迫切需要对类风湿关节炎的发病机制进行深入研究。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-022-01050-7

近日，来自澳门科技大学的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“STAT3-NAV2 axis as a new therapeutic target for rheumatoid arthritis via activating SSH1L/Cofilin-1 signaling pathway”的文章，该研究证实了STAT3-NAV2轴通过激活SSH1L/cofilin-1信号通路成为类风湿关节炎治疗的新靶点。

在本研究中，通过针对H3K27ac修饰的CHIP-SEQ对RA FLS中的超级增强子(SE)进行了鉴定。Se是指长度为8-20kb的具有转录增强活性的超长顺式作用元件，可高密度地组装关键转录因子和辅助因子，激活干细胞中身份决定基因的表达。因此，SE在细胞命运的调控中起着重要的作用，可以被认为是识别和干预疾病相关基因的有价值的生物标志物和治疗靶点。

结果表明，与人骨关节炎(OA)FLS(CHIPCK)相比，人RA FLS(CHIPMD)H3K27ac的芯片序列信号显著增强。H3K27ac在编码基因区域的浓缩水平表明，RA FLS的H3K27ac总体水平显著升高。此外，研究者还发现，在人类RA FLS中，SE的信号强度明显强于典型的增强剂。

用肿瘤坏死因子-α(20 ng/ml)处理人RA FLS 0、1、3、6、12、24和48h。S5a-e、IL-6、iNOS、MMP3、MMP9蛋白表达水平呈时间依赖性显著升高。其中IL-6、诱导型一氧化氮合酶和基质金属蛋白酶-9的蛋白表达在0~12h持续显著上调，而基质金属蛋白酶-3的蛋白表达在肿瘤坏死因子-α诱导的细胞炎症过程中于24 h达到高峰。

同样，结果也显示iNOS和IL-8的mRNA水平升高。总之，这些结果表明，肿瘤坏死因子-α刺激的滑膜细胞表现出一种激活的炎症反应状态，类似于增加的促炎介质来激活RA外部环境。有趣的是，NAV2mRNA水平在1h达到峰值，然后下降。与此相一致的是，nv2蛋白的表达在肿瘤坏死因子-α诱导的细胞炎症过程中从0到24 h显著增加，而在48 h略有下降。

STAT3-NAV2轴的工作模式加速炎症反应和相关表型

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-022-01050-7

总而言之，本研究证明NAV2是原发人类RA FLS在增殖、迁移和侵袭过程中的一种新的调节因子。研究首次证明，抑制NAV2在RA FLS中的表达可以通过调节SSH1L/cofilin-1信号通路逆转炎症相关表型，阻止RA进展，支持NAV2及其调节因子STAT3在多种自身免疫性疾病中的潜在作用。

由于慢性疼痛是类风湿性关节炎的一个主要特征，研究者还推测，靶向这个轴可能会干扰类风湿性关节炎中驱动疼痛的关节神经细胞的敏化。因此，STAT3-NAV2轴作为一个潜在的分子靶点，为保护类风湿性关节炎等炎症性疾病的干预提供了一个有吸引力的新因子。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ran Wang et al. STAT3-NAV2 axis as a new therapeutic target for rheumatoid arthritis via activating SSH1L/Cofilin-1 signaling pathway. Signal Transduct Target Ther. 2022 Jul 8;7(1):209. doi: 10.1038/s41392-022-01050-7.