Gut：靶向致癌m6A去甲基化酶的FTO抑制肝癌的肿瘤发生并增强免疫反应
来源：生物谷原创 2024-06-15 15:17
本研究结果强调了使癌细胞对现有免疫疗法和分子靶向药物治疗敏感的肝癌和其他一些癌症的新治疗方法，为FTO在调节癌症免疫反应中的作用提供了重要的见解。
N6-甲基腺苷(m6A)修饰是真核生物mRNA中最常见的化学修饰。m6A及其调控酶和解读蛋白在转录后基因调控中起关键作用，其失调与多种疾病，特别是癌症有关。第一个确定的RNA去甲基化酶，脂肪量和肥胖相关蛋白(FTO)，在调节m6A修饰中起关键作用，并在多种癌症中发挥致癌或肿瘤抑制作用。据报道，抑制FTO可使白血病细胞对T细胞毒性敏感，并克服低甲基化剂诱导的免疫逃避。更好地了解FTO在癌症中的作用和潜在的分子机制将促进针对FTO的有效靶向治疗的发展。
肝细胞癌(HCC)是世界范围内常见的恶性肿瘤。FTO在HCC中的作用是有争议的。据报道，在HCC中，高水平的FTO通过触发丙酮酸激酶(PKM2) mRNA的去甲基化和加速翻译来促进肿瘤生长。然而，也有报道称FTO mRNA和蛋白水平在HCC肿瘤中显著下调。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38839271/
近日，来自香港大学病理学系的研究者们在Gut杂志上发表了题为“Targeting the oncogenic m6A demethylase FTO suppresses tumourigenesis and potentiates immune response in hepatocellular carcinoma”的文章，该研究表明靶向FTO/m6A/GPNMB轴可以显著抑制肿瘤生长和转移，增强免疫激活，突出了靶向FTO信号的有效抑制剂用于肝细胞癌治疗的潜力。
脂肪量和肥胖相关蛋白(FTO)是N6-甲基腺苷(m6A)的一种消除剂，在多种癌症中起致癌作用。然而，其在肝细胞癌(HCC)中的作用尚不清楚。此外，小的细胞外囊泡(sev，或外泌体)是肿瘤发生和转移的关键介质，但FTO介导的m6A修饰与HCC中sev之间的关系尚不清楚。
研究者采用体外和体内研究FTO和糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B (GPNMB)在HCC进展中的作用和机制。采用syndecan- 4中和抗体(SDC4)评价sEV- GPNMB的意义。采用FTO抑制剂CS2检测抗PD- 1和索拉非尼治疗的效果。
人肝细胞癌中FTO RNA去甲基酶的频繁上调
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38839271/
研究结果表明：脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）在HCC患者肿瘤中表达上调，促进肝细胞癌的肿瘤发生和转移。功能上，FTO在体外促进肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭，在体内促进肿瘤的生长和转移。FTO敲除增强了肿瘤浸润性CD8+ T细胞的激活和募集。此外，研究者发现糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B (GPNMB)是FTO介导的m6A修饰的下游靶标，FTO降低了GPNMB的m6A丰度，从而稳定了GPNMB，使其不被YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白F2降解。
值得注意的是，GPNMB被包装成源自HCC细胞的小细胞外囊泡（sev），sev上的GPNMB通过结合CD8+ T细胞的表面受体syndecan- 4 (SDC4)抑制CD8+ T细胞的活化，导致癌症免疫逃逸。此外，FTO抑制剂CS2抑制其致癌功能，使HCC细胞对免疫检查点抑制剂抗PD- 1治疗敏感，并增强肿瘤浸润的CD8+ T细胞。一种潜在的FTO抑制剂CS2可以抑制HCC细胞的致癌功能，并增强抗PD- 1和索拉非尼治疗的敏感性。
靶向致癌m6A去甲基化酶的FTO抑制肝癌的肿瘤发生并增强免疫反应的示意图
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综上所述，本研究结果强调了使癌细胞对现有免疫疗法和分子靶向药物治疗敏感的肝癌和其他一些癌症的新治疗方法，为FTO在调节癌症免疫反应中的作用提供了重要的见解。靶向FTO/ m6A/GPNMB轴可以显著抑制肿瘤生长、转移、干细胞和增强免疫激活，突出了通过有效抑制剂(单独或与其他治疗剂联合)靶向FTO信号用于癌症治疗的广泛潜力。这些见解有助于理解FTO在HCC中作用的分子机制，并为开发针对FTO的靶向治疗方法提供基础。（生物谷 Bioon.com）
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