帕金森病治疗有新招！Pharmaceutics：小细胞外囊泡载ROCK抑制剂可提升小鼠多巴胺水平

在人口老龄化加剧的当下，帕金森病（PD）已成为严重影响老年人生活质量的常见神经系统疾病。它悄无声息地侵袭着患者的身体，使他们逐渐失去对肢体的控制，行动变得迟缓、僵硬，连简单的日常活动都困难重重。据统计，在发达国家，PD患者数量正急剧增长，大量60岁以上的老人深受其害。这一疾病主要是由于中脑多巴胺能神经元进行性丧失，导致多巴胺水平降低，肌肉功能受损，患者的运动功能也随之下降。越来越多的研究还发现，线粒体自噬缺陷与PD的发生发展密切相关，这也为攻克PD指明了新方向。

近期，发表于Pharmaceutics的一项研究Therapeutic Efficacy of Small Extracellular Vesicles Loaded with ROCK Inhibitor in Parkinson's Disease为PD的治疗带来了新希望。研究团队聚焦于Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK），发现ROCK1和ROCK2这两种丝氨酸/苏氨酸激酶在细胞活动中发挥着重要作用，抑制ROCK2或许能通过促进线粒体自噬为PD患者提供神经保护。基于此，他们研发了一种新型药物递送系统，即利用巨噬细胞来源的小细胞外囊泡（sEVs）搭载ROCK2抑制剂SR3677，旨在更有效地将药物输送到大脑，发挥治疗作用。

在这项研究中，研究人员选用了Parkin Q311X(A) PD小鼠模型，通过鼻腔给药的方式，将载有SR3677的sEVs（sEV-SR3677）输送到小鼠体内。之所以选择鼻腔给药，是因为它能让药物避开血脑屏障的阻碍，直接抵达大脑，提高药物的生物利用度。

研究结果令人振奋。从基因和蛋白表达层面来看，与生理盐水处理的PD小鼠相比，接受sEV-SR3677治疗的小鼠，其脑组织中与线粒体功能和线粒体自噬相关的基因表达显著上调。像Mxt2和Stard3基因分别上调了1.7倍和1.5倍，Slc25a31基因更是上调了2.6倍，这些基因在维持线粒体正常功能和促进自噬方面发挥着关键作用。同时，ROCK2的表达明显下降，这表明SR3677成功抑制了ROCK2的活性。此外，TOM20的表达显著增加，这有助于改善线粒体的蛋白转运功能；Lamp1的表达增加，p62/SQSTM1的表达降低，这一系列变化都表明自噬机制被激活，受损线粒体的清除能力增强。

图 1. 与线粒体自噬和线粒体功能相关的基因和蛋白质上调

在炎症因子和多巴胺水平方面，sEV-SR3677同样展现出积极的效果。PD小鼠大脑、肝脏、肾脏和脾脏中的炎症因子如MCP-1、RANTES和IL-6等，在接受sEV-SR3677治疗后明显降低。其中，大脑中MCP-1的表达降低了7倍，肾脏中降低了9倍，脾脏中降低了12倍。同时，治疗后的小鼠大脑多巴胺水平显著提升，恢复到了健康小鼠的水平，这对于改善PD患者的运动症状意义重大。

图 2. 对炎症因子影响较小且脑组织中多巴胺水平升高

线粒体功能测试结果也显示，sEV-SR3677能有效提升线粒体呼吸能力。在体外培养的神经胶质细胞实验中，经sEV-SR3677处理的细胞，其储备呼吸能力和总体线粒体呼吸能力都显著增强。当加入解偶联剂FCCP后，细胞的氧气消耗明显增加，这表明线粒体呼吸功能得到了有效刺激，且该过程对糖酵解的影响较小。

图 3. 小鼠神经胶质细胞的线粒体应激测试

综上所述，这项研究成功制备了sEV-SR3677制剂，并在PD小鼠模型中证实了其显著的治疗效果。sEV-SR3677不仅能够促进线粒体自噬相关基因和蛋白的表达，还能降低炎症因子水平，提升多巴胺含量，增强线粒体呼吸功能。这一成果为PD的治疗开辟了新的途径，让我们看到了攻克这一顽疾的希望。不过，目前该研究仍处于初步阶段，未来还需要更多深入的研究，进一步探索sEV-SR3677的作用机制，优化药物递送系统，为PD患者带来更有效的治疗方案，帮助他们重获生活的信心和希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Carbajal C, Rodriguez M, Owens F, et al. Therapeutic Efficacy of Small Extracellular Vesicles Loaded with ROCK Inhibitor in Parkinson's Disease. Pharmaceutics. 2025;17(3):365. Published 2025 Mar 13. doi:10.3390/pharmaceutics17030365