中国科学院的研究者们揭示了mRNA抗体组合在对抗正痘病毒和其他新兴病毒方面具有巨大潜力

正痘病毒家族，一个涵盖众多引发人类与动物严重痘症病原体的谱系，包含了如猴痘病毒（MPXV）、牛痘病毒（CPXV）以及历史上声名狼藉的天花病毒（VARV）等成员。

在20世纪，VARV肆虐人间，据估计造成约3至5亿人的生命悲剧，死亡率高达约30%。直至1980年，得益于一场前所未有的全球疫苗接种运动，天花终被宣告在全球范围内彻底根除。然而，时至今日，正痘病毒感染仍是对全球公共卫生的重大威胁。

作为一种DNA病毒，MPXV理论上不会像RNA病毒那样频繁变异。但近期猴痘疫情中基因组中观察到的适应性突变迹象，加之全球猴痘病例的爆发背景，不禁让人担忧MPXV可能出现进一步适应性变化，可能导致疫情规模升级。尤其当源自中非分支的MPXV加速传播时，其潜在破坏力不容忽视。与此同时，VARV作为生物恐怖主义潜在武器的威胁始终存在，随时可能卷土重来。因此，研发有效对抗正痘病毒的治疗策略刻不容缓。

图片来源： https://doi.org/10.1038/s41392-024-01766-8

近日，来自中国科学院的研究者们在Signal Transduct Target Ther杂志上发表了题为“Rapid development of double-hit mRNA antibody cocktail against orthopoxviruses”的文章，该研究表明定制mRNA抗体组合在对抗正痘病毒和其他新兴病毒方面具有巨大潜力。

传统治疗性抗体的研发受制于高昂的抗体工程与制造成本，而近年来mRNA技术的发展为抗体疗法开辟了崭新路径。值得注意的是，针对传染病原体、毒素乃至肿瘤的mRNA编码抗体已逐步研发，并在临床前与临床试验中展现出了相较于传统蛋白质抗体更为出色的疗效。mRNA编码抗体已然成为一种高效、通用且快速响应的抗体生成平台。

编码抗正痘病毒单克隆抗体(mAb)重链和轻链的mrna示意图

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01766-8

本研究利用已建立的脂质纳米颗粒(LNP)封装mRNA平台，构建了4个mRNA组合，编码具有广泛中和活性的抗正痘病毒单克隆抗体。实验数据显示，单次静脉注射LNP封装的mRNA抗体后，小鼠体内迅速产生了中和抗体。

更为重要的是，在牛痘病毒（VACV）致命攻击的小鼠模型中，mRNA抗体治疗显著减轻了体重下降与死亡率，其中一种独特组合Mix2a通过靶向病毒的细胞内成熟体（IMV）与细胞外包膜体（EEV）两种形态，展现了卓越的体内保护效果。

与仅应用一种mRNA抗体相比，Mix2a和Mix2b组合的功能抗体水平略低。这种细微的差异可能归因于不同mRNA抗体之间的干扰。由于mRNA编码的抗体仍处于早期发展阶段，而不同mRNA抗体之间的干扰可能是观察到的功能性抗体水平差异的一种解释，但不排除其他因素的影响。总之，本研究通过LNP-mRNA平台成功实现了正痘病毒抗体的生产，突出了定制mRNA抗体组合作为对抗正痘病毒和其他新兴病毒的通用策略的巨大潜力。

两批动物mRNA抗体混合物的实验设计示意图

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综上所述，对于多组分mRNA抗体，各组分间的适宜比例是一个关键问题。未来实验中，通过调整不同mRNA抗体组分比例以优化疗效值得深入探索。同时，为深入理解潜在干扰机制，亟需进一步研究不同mRNA抗体间如何相互作用并影响各自功能的具体过程。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Hang Chi et al. Rapid development of double-hit mRNA antibody cocktail against orthopoxviruses. Signal Transduct Target Ther. 2024 Mar 27;9(1):69. doi: 10.1038/s41392-024-01766-8.