新冠/ARDS 康复者总反复感染？《自然・免疫学》揪出元凶：缺氧悄悄“剪断”免疫细胞基因开关，后遗症持续半年以上

新冠重症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）康复后，为啥总被感冒、肺炎找上门？

最新发表在《自然・免疫学》的研究给出了答案：缺氧不仅是发病时的 “呼吸危机”，还会给免疫系统留下 “长期后遗症”——它会瞄准骨髓里产生中性粒细胞的前体细胞，通过 “组蛋白剪切” 破坏基因调控，让成熟的中性粒细胞 “战斗力锐减”，哪怕氧气恢复正常，这种免疫缺陷也能持续 3-6 个月，甚至更久。更让人看到希望的是，研究还发现 BCG 疫苗或许能部分修复这种损伤，为改善长期免疫障碍提供了新方向。

中性粒细胞是人体对抗感染的 “第一道防线”，每秒能吞噬数十个细菌，还能通过脱颗粒释放 myeloperoxidase（MPO）等杀菌物质。但爱丁堡大学团队发现，经历过缺氧的人，这些 “免疫战士” 会变得 “迟钝”。

他们研究了 26 名 ARDS 康复者（3-6 个月后），发现这些人的中性粒细胞表面 CD66b（激活标志物）升高、CD62L（黏附标志物）降低，处于异常激活状态却 “力不从心”——体外实验中，它们吞噬金黄色葡萄球菌（S. aureus）的效率比健康人低 30%，释放 α-1 抗胰蛋白酶（杀菌关键蛋白）的量减少 26%，甚至对 LPS 刺激的存活能力异常增强，反而容易引发慢性炎症。更危险的是，这些康复者中近 40% 在出院后 6 个月内出现二次感染，细菌、真菌感染都有，而健康人群同期感染率不足 5%。

为了确认 “缺氧” 是罪魁祸首，团队还找了 20 名健康志愿者，让他们在玻利维亚 4775 米高海拔（氧饱和度从 98% 降到 80% 以下）停留 7 天。3-4 个月后检测发现，这些志愿者的中性粒细胞和 ARDS 康复者出现了几乎一样的问题：细胞骨架蛋白增多但颗粒 cargo 减少，MPO 释放量下降 48%，吞噬率降低 21%。

更关键的是，通过 ChIP-seq 检测，无论是 ARDS 康复者还是高海拔志愿者，他们中性粒细胞的 H3K4me3（一种让基因活跃的 “激活标记”）都大面积丢失，尤其是 LYZ（溶菌酶基因）、CALM1（钙信号基因）、IFNAR2（抗病毒基因）这些关键免疫基因，H3K4me3 减少后，基因无法正常开启，中性粒细胞自然 “不会干活”。

这种基因层面的损伤，根源在骨髓里的中性粒细胞前体细胞。团队用小鼠模型发现，缺氧（10% 氧气）1 周后，骨髓里的 proNeu1、proNeu2、preNeu 前体细胞会发生 “组蛋白 H3 N 端剪切”——H3 组蛋白是 DNA 的 “打包绳”，它的 N 端有个关键的赖氨酸位点（K4），正是添加 H3K4me3 的地方。缺氧会让这个末端被剪掉，相当于直接拆了 “基因激活开关”，而且这种剪切是不可逆的。哪怕小鼠回到正常氧气环境 5 周，这些前体细胞产生的新中性粒细胞，H3K4me3 仍比正常小鼠少 40%，对抗S. aureus感染时，脓肿里的细菌量是正常小鼠的 2.3 倍，脓肿面积也大了 50%。

不过研究也找到了解决的线索：BCG 疫苗（卡介苗）或许能 “修复” 这种免疫缺陷。给缺氧后的小鼠注射 BCG，5 周后再感染细菌，它们脓肿里的细菌量减少 60%，血液中性粒细胞的 H3K4me3 水平也恢复了近 50%。这是因为 BCG 能通过训练免疫，重新激活骨髓前体细胞的基因表达，部分弥补组蛋白剪切带来的损伤。

“以前我们只知道缺氧会让当时免疫力下降，没想到它会给免疫细胞‘刻上记忆’，影响后续几个月的防御能力。” 研究团队的博士后 Manuel Alejandro Sanchez Garcia 解释，“这不仅解释了新冠、ARDS 康复者的反复感染问题，还为治疗指明了方向，未来或许能通过靶向组蛋白修复，或用 BCG 这类疫苗，帮助长期免疫功能障碍的人重建防御。” 目前团队正在进一步研究具体哪些蛋白酶导致了组蛋白剪切，希望开发出针对性药物，让经历过缺氧的人不再被 “免疫后遗症” 困扰。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Manuel A. Sanchez-Garcia et al, Hypoxia induces histone clipping and H3K4me3 loss in neutrophil progenitors resulting in long-term impairment of neutrophil immunity, Nature Immunology (2025). DOI: 10.1038/s41590-025-02301-9.