低通量筛选发现抗疟候选药物

抗疟候选药物

来源：美中药源 2021-07-22 20:55

这一期的《科学转化医学》杂志发表一项赛诺菲与几所大学科学家合作发现抗疟候选新药的工作。与主流的高通量筛选上百万化合物不同，作者从赛诺菲进入临床的化合物中挑选350个化合物、加上450个对疟原虫各种蛋白的其它物种同源蛋白有一定活性的化合物作为筛选库。用一个细胞测试筛选这800个化合物得到6个系列120个活性好于1uM的苗头化合物、命中率15%，这远高于~0.5

这一期的《科学转化医学》杂志发表一项赛诺菲与几所大学科学家合作发现抗疟候选新药的工作。与主流的高通量筛选上百万化合物不同，作者从赛诺菲进入临床的化合物中挑选350个化合物、加上450个对疟原虫各种蛋白的其它物种同源蛋白有一定活性的化合物作为筛选库。用一个细胞测试筛选这800个化合物得到6个系列120个活性好于1uM的苗头化合物、命中率15%，这远高于~0.5%的高通量筛选命中率。作者详细报道了其中一个系列的优化，简单化学修饰得到一个nM活性候选药物MMV688533。这个化合物不仅抗疟谱广、起效快，而且疗效持久、在人源化小鼠模型口服一次就治愈感染，但耐药速度较慢。这个化合物已经在澳大利亚开始一期临床试验。

药源解析

去年的新冠让世界知道了传染疾病的厉害。当然传染病自古以来就是威胁人类健康的主要疾病，现代制药工业就起源于抗感染药物。虽然发达国家的传染病基本得到控制，但世界仍有大量人口受到各种传染病的威胁。这类所谓被忽视疾病（有别于罕见病，因为非常常见只是没有药厂研究）是贫穷国家的主要健康问题。据估计2019年全球发生229万例疟疾感染，40万人死亡。大概10年前制药界联合开始了一个针对热带被忽视疾病的药物开发计划，很多工业界退休的科学家作为志愿者贡献余热。而大药厂也提供一些支持，如提供筛选化合物、做一些常见测试（如稳定性）等。

新药发现通常开始于高通量筛选，但是如果筛选库里面没有合适的分子骨架仅仅增加化合物数量并不能增加发现先导物几率。这个工作的筛选策略比较巧妙，当然也可能赛诺菲不会把抗疟药作为主要工作、所以作者被迫采用这个策略。生命过程高度复杂，有一套系统能工作已经是难以理解的奇迹。高等生命不过是低等生命的me-better、很多蛋白功能类似，所以对人体蛋白有活性的化合物对疟原虫蛋白有活性的几率较大、只要这些蛋白不是人体特有的。800个化合物中能找到120个高活性化合物确实命中率很高，这令我想起一位著名江洋大盗被问起为何要抢银行、他说因为那是存钱的地方。

另外一半化合物来自进入临床的优质化合物。虽然这些化合物的治疗靶点疟原虫未必有，但这都是高度优化的化合物。除了对目标靶点活性极高外，很多成药性质如化学稳定性、代谢稳定性、分布、脱靶活性等性质都已经系统优化过。所谓近朱者赤近墨者黑，这样化合物一旦击中你的筛选靶点要优化成药物难度比随机化合物要小很多。先导物质量如同足球比赛的场上位置，对于成功非常关键。后场丢球通常不用太紧张，但如果禁区前丢球因为对手进球机会大增、所以通常宁可技术犯规也要终止对方进攻。先导物优化是一个道理，如果先导物是个随机化合物任何一个不起眼的性质都可以删掉你99.9%的新化合物。

MMV688533的分子机理尚不清楚，这可能是个重要缺陷。从分子结构看从呱基演变而来的2-吡啶酰胺虽然是个合理的电子等排体，但也可能是个金属络合基团、在人体可能会造成一定麻烦。从重氮来的炔基虽然比重氮要稳定但也是代谢热点，氧化后形成的酮基也可能有毒性。好在这个药物不需要长期给药，所以安全性要求较低。疟疾是个严重疾病、但遗憾的是这也是个被忽视疾病。这些科学家能以低成本、高创造力发现这个候选药物值得点赞，也值得其它制药公司借鉴。米高梅固然制作了很多经典大片，但以低成本为商业模式的Blumhouse也出品了过去10年的几部有影响影片。“人民群众有无限的创造力”，科学家也接近。(生物谷Bioon.com）

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