Nat Commun：新研究表明订书脂肽有望用于防止包括新冠病毒在内的高致病性病毒感染

在一项新的研究中，来自美国丹娜-法伯癌症研究院和波士顿大学等研究机构的研究人员发现，能阻碍一系列有害病毒“着陆装置”的化合物能成功地防止导致COVID-19的病毒感染。根据这一研究结果，他们对一种通过化学稳定一种关键的冠状病毒肽制成的化合物进行了人体临床试验。如果这种称为订书脂肽（stapled lipopeptide）的化合物作为鼻腔喷雾剂在这项临床试验中证明有效，那么它就可能成为预防或治疗COVID-19的新药物模式的基础。相关研究结果于2023年1月4日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“A stapled lipopeptide platform for preventing and treating highly pathogenic viruses of pandemic potential”。

正如这些作者在他们的研究中所证实的那样，由于这类化合物挫败了许多病毒用来进入和感染宿主细胞的机制，订书脂肽也可能对RSV、埃博拉病毒和尼帕病毒等危险和潜在的致命病毒有效。

论文通讯作者、丹娜-法伯癌症研究院/波士顿儿童癌症与血液疾病中心林德癌症化学生物学项目主任医师兼首席研究员Loren Walensky博士说，“尽管疫苗、单克隆抗体和小分子药物在保护人们免受危及生命的COVID-19感染方面发挥了至关重要的作用，但在治疗手段方面仍存在严重不足。这种病毒的不断进化和新变体的出现明显降低了基于免疫的方法的有效性，因此需要定期重新配置疫苗。目前所缺少的是快速起效、易于使用、不产生抵抗性的制剂，这类制剂可以在接触这种病毒之前或之后使用，以预防感染或直接减轻症状。我们的研究令人鼓舞地表明，订书脂肽具有这种潜力。”

波士顿大学国家新发传染病实验室微生物学教授Robert Davey说，“这些订书脂肽通过干扰这种病毒感染机器的齿轮而发挥作用，从纸面上的基本想法迅速转变为对病毒和实际疾病模型有效，这令人兴奋。这是一次伟大的合作，它始于大流行的最初几天，当时我们想利用波士顿大学拥有的强大生物封存资源研究出一种治疗 SARS-CoV-2 的方法。我们两个实验室合作得非常好，今后我们还将在我研究的其他病毒（如埃博拉病毒）上继续合作。”

mRNA 疫苗是一种基于免疫的疗法，它能提供延迟保护，而且由于病毒变异和/或免疫力下降，还需要定期接种。与mRNA 疫苗不同的是，Walensky 实验室开发的订书脂肽能直接作用于SARS-CoV-2（导致COVID-19 的冠状病毒），干扰其感染健康细胞的能力。由于这种方法不以免疫系统为中介，因此对于因疾病或接受化疗等免疫抑制剂治疗而导致免疫系统衰弱的人来说特别有希望。

近 20 年来，Walensky 实验室一直是开发和应用订书肽（stapled peptide）的先驱。这些独特的制剂由天然肽组成，这些天然肽的生物活性结构通过安装的“钉书针（staple）”进行化学稳定，就这项研究而言，这些天然肽还与脂质进一步连接，据信这有助于将订书肽集中在病毒感染位点，即原本健康的细胞膜表面。

这项新的研究表明，订书脂肽异常稳定，能抵御极端温度和化学条件，这是它们在体内和体外持久存在的重要特征。这种设计策略不仅能防止天然肽在体内给送时降解，还能解决之前在运输和储存方面遇到的难题，例如 COVID-19 疫苗所需的冷链。

2010 年，Walensky 实验室首次开发出了靶向人类免疫缺陷病毒（HIV）与人体细胞结合、然后感染人体细胞并导致艾滋病的过程中相同关键步骤的双订书肽（double-stapled peptide）。这类双订书肽模仿了这种病毒的“着陆装置”，即该病毒中组合在一起从而使得它能够与宿主细胞膜融合的六个螺旋。这种称为融合抑制（usion inhibition）的治疗方法能阻止这种病毒进入细胞以卸载它的核酸蓝图，否则就会把细胞变成病毒生产工厂。这种模拟HIV的其中一个螺旋区域的双订书肽能破坏这种融合装置的形成，从源头上阻止感染。

2014年，Walensky团队针对RSV病毒的这一相同特征开发出了类似的订书肽，其中RSV病毒可导致严重的呼吸道疾病，甚至导致老人和幼童呼吸衰竭。他们的研究表明，给送作为鼻滴剂的订书肽可以预防小鼠感染 RSV，还能防止已形成的鼻腔感染扩散到肺部。

2020年初，COVID-19大流行爆发，Walensky实验室立即将SARS-CoV-2六螺旋束中的一个螺旋基序转化为订书肽，努力开发一种用于暴露前和暴露后预防的药物。

Walensky指出，“值得注意的是，我们用来阻断这种融合装置的病毒肽序列在SARS-CoV-2和SARS1之间是100%相同的，后者在2003年成为一种致命的呼吸道病毒。”他指出，与经常发生变异以逃避免疫疗法的病毒序列不同，由于这个六螺旋束在促进病毒感染方面的关键作用，这种病毒的融合序列很少发生改变。

Walensky 团队与波士顿大学国家新发传染病实验室的高致病性病毒研究专家合作，开始开发数十种用于抗病毒测试的订书肽融合抑制剂，通过改变“钉书针”的位置以及“钉书针”与脂质之间的连接物，以确定哪种抑制剂能最有效地抑制最广泛的 SARS-CoV-2 变体。

具有讽刺意味的是，随着这种病毒不断进化以躲避疫苗和单克隆抗体的攻击，由于他们开发的订书脂肽所靶向的这种融合装置的基本性质，它们变得越发有效。

随后，Walensky 实验室与科罗拉多州立大学兽医博士 Richard Bowen 的实验室以及在马萨诸塞州剑桥市新成立的 Red Queen Therapeutics 公司（该公司获得了丹娜-法伯癌症研究院的技术许可）合作，开始在仓鼠体内测试这类抑制剂。他们的研究评估了一种作为预防和治疗药物的铅订书脂肽（lead-stapled lipopeptide）。这些动物被随机挑选出来，在鼻腔接种 SARS-CoV-2 之前和/或之后接受铅订书脂肽。

设计和筛选针对SARS-CoV-2的订书脂肽融合抑制剂。图片来自Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-023-44361-1。

Walensky说，结果非常令人鼓舞。每组接受铅订书脂肽的仓鼠都保持了体重，这表明它们尽管受到了病毒感染，但仍然很健康。对仓鼠鼻子的检查显示，与未接受治疗的对照组相比，病毒滴度相对下降；对仓鼠肺部组织的评估发现，这些动物在严重肺炎（COVID-19 的常见并发症）方面得到了显著保护。

Walensky评论说，“与我们在研究 RSV 时看到的情况类似，用订书肽融合抑制剂进行鼻腔治疗---即使是在接种 SARS-CoV-2 后进行治疗---也能防止感染对肺部造成不利影响并导致严重疾病。”

这些作者还探讨了这类抑制剂是否有助于减少SARS-CoV-2在仓鼠之间的传播。结果同样令人鼓舞。Walensky 指出，“未接受治疗的仓鼠体重持续下降。而那些在接触受感染的仓鼠之前或之后接受治疗的仓鼠则保持了体重。相应地，接受治疗的仓鼠鼻腔和肺部的病毒载量也低于未接受治疗的仓鼠。”

许多具有流行潜力的病毒依靠六螺旋束进入并感染宿主细胞，这一事实表明，Walensky 实验室开发的订书脂肽可以“按需”阻断或减少其他病毒的感染。

Red Queen Therapeutics公司首席执行官Ron Moss说，“Red Queen Therapeutics公司的成立是基于这样一个信念，即Walensky实验室的这项新技术将广泛应用于采用暴露前和暴露后预防模式成功对抗病毒威胁。”他补充说，“我们很高兴能通过目前正在进行的SARS-CoV-2人体试验验证这篇论文中的数据，并预计在本季度晚些时候分享数据。”

Walensky说，“这种方法有可能填补我们抗击COVID-19和其他导致严重呼吸道疾病和出血性疾病的病毒武库中的一个重要空白。想象一下，在大型聚会上，或者在接触了SARS-CoV-2检测呈阳性的密切接触者后，您可以用一种简单的鼻腔喷雾剂来避免感染COVID-19或其他破坏性呼吸道病毒。这就是这项新研究所带来的希望，它不仅适用于身体健康的人，而且特别适用于免疫力低下的病人，因为后者仍然面临着最严重的感染风险。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Gregory H. Bird et al. A stapled lipopeptide platform for preventing and treating highly pathogenic viruses of pandemic potential. Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-023-44361-1.

Novel compound protects against infection by virus that causes COVID-19, preliminary studies show
https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2024/novel-compound-protects-against-infection-by-virus-that-causes-covid-19-preliminary-studies-show