PNAS：在分子水平上，癌症突变符合达尔文的趋同进化理论

2019年5月8日讯 /生物谷BIOON /——胶质母细胞瘤是一种目前无法治愈的脑肿瘤，是一种致命的脑癌，其背后有100多种蛋白质突变，然而一个国际研究小组发现了这些突变的共同之处。这项新研究可能导致对各种癌症的更有效的治疗。

这项研究由斯德哥尔摩KTH皇家理工学院的研究人员Laura Orellana领导，揭示了表皮生长因子受体(EGFR)基因与胶质母细胞瘤(GBM)的关系，以及抗体mAb806的广阔前景。这种抗体由路德维格癌症研究所(LICR)开发，可以用于治疗含有各种突变的癌症——远远超出了迄今为止批准的两种应用。

图片来源：PNAS

Orellana通过计算模拟发现，一些GBM突变清除了蛋白的抑制部分，而另一些蛋白则取代了这部分，因此EGFR可以在没有生长信号的情况下正常工作。

她说:“当蛋白质从不活跃状态过渡到活跃状态时，它们都获得了一个中间形状。”

令人惊讶的是，这种蛋白质形状的变化暴露了通常“隐藏”的蛋白质区域，这正是mAb806的靶标。

Orellana说:“简单地说，显然不同的突变达到了相同的效果——激活EGFR使脑瘤在大脑环境中生长，这导致暴露出一个致命的弱点，幸运的是mAb806可以靶向这个弱点。”

这项国际研究包括来自圣地亚哥LICR的研究人员，他们证实了计算预测——即在脑癌小鼠模型中，携带胶质母细胞瘤突变的肿瘤对mAb806治疗有反应。这一发现也有助于理解为什么GBM突变体对广泛使用的抗癌药物酪氨酸激酶抑制剂(TKI)具有相同的反应，这使得它们与mAb806的合理结合甚至能够实现非突变细胞导致的肿瘤的消退。

Orellana指出这些发现与趋同进化理论的相似之处，即不同物种以相似的方式适应共同的环境，就像海豚和鲸鱼等哺乳动物进化出类似鱼类的鳍一样。

她说:“以脑癌为例，细胞在进化过程中获得了许多不同的EGFR突变，但它们都形成了一种类似的形状，可以被同样的药物靶向。这是癌症趋向进化的一个非常有力的证明，它极大地扩展了mAb806的应用范围。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Laura Orellana et al. Oncogenic mutations at the EGFR ectodomain structurally converge to remove a steric hindrance on a kinase-coupled cryptic epitope, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1821442116