告别肠镜不适！Nat Commun重磅：直肠黏液+宏基因组解锁结直肠癌无创早筛新范式

提到肠镜检查，不少人第一反应是抗拒——清肠药的苦涩、检查时的坠胀不适，让很多人把肠道筛查一拖再拖。但结直肠癌的早筛容不得拖延，它已成为全球第四大常见癌症，更是第三大致癌相关死亡原因，近年来年轻人群中的发病率还在持续攀升。早期发现对改善预后至关重要，Ⅰ-Ⅱ期患者五年生存率能达到85%-90%，但Ⅲ-Ⅳ期患者这一比例仅为10%-65%。

当前临床金标准结肠镜检查虽准确性高，却受限于肠道准备、侵入性等问题，难以满足大规模筛查需求；粪便免疫化学检测、液体活检等无创手段又存在灵敏度不足、早期检出率低等短板，寻找更便捷精准的筛查方式成为临床迫切需求。近日，Nat Commun发表的一项突破性研究，为结直肠癌筛查带来了颠覆性解决方案。

研究团队开发出基于直肠黏液样本的宏基因组分析技术，无需肠道准备，仅通过门诊微创采样就能完成结直肠癌及癌前病变的精准检测，彻底打破传统筛查的多重局限。该研究纳入800名疑似结直肠癌症状患者，采用OriCol采样装置收集直肠黏液样本，通过误差校正下一代测序、酶促甲基化测序及全基因组鸟枪法宏基因组测序三种技术，系统分析样本中宿主遗传变异、表观遗传改变及微生物群落特征。

遗传突变分析带来了明确发现，结直肠癌患者直肠黏液中存在清晰的致病基因特征，TP53、FBXW7、KRAS等25个癌相关基因的致病性变异频率与肿瘤组织高度吻合，相关系数高达0.91。其中TP53突变率达79%，FBXW7为65%，KRAS为63%，这些基因突变的最大变异等位基因频率与病变部位密切相关，直肠及左半结肠病变的信号强度显著高于右半结肠，为不同部位结直肠癌的精准分层提供了可靠依据。

图1：OriCol样本中基因突变及频率鉴定

图2：八个最常见突变基因按临床类别和病变部位划分的最大变异等位基因频率

表观遗传层面的探索同样收获颇丰，结直肠癌患者直肠黏液中存在905个高甲基化CpG位点和41个低甲基化CpG位点，这些位点主要富集在基因启动子、5′端非编码区及CpG岛区域，与直肠黏膜参考表观基因组中具有转录活性或二价染色质标记的区域高度重叠。SDC2、LRRC4、PPP2R5C等基因的高甲基化特征不仅与结直肠癌分期相关，还能有效区分早期息肉、晚期息肉与癌症组织，其中晚期息肉的甲基化模式与结直肠癌更为接近，清晰呈现出癌前病变的分子特征。

图3：结直肠癌患者高甲基化CpG位点与基因启动子、5′端及CpG岛的关联

图4：结直肠癌中DNA甲基化升高区域在病变部位和临床类别中的高甲基化梯度

微生物组分析则挖掘出全新诊断线索，研究共鉴定出36种与结直肠癌相关的细菌物种，其中Hungatella hathewayi和Intestinimonas butyriciproducens的关联性最强，在直肠黏液中丰度显著升高。这些微生物与宿主遗传和表观遗传改变共同构成结直肠癌特有的分子印记，为疾病诊断增添了新的生物标志物维度，部分新发现的关联细菌还为后续机制研究提供了新靶点。

更值得关注的是，研究团队将宿主遗传变异、DNA甲基化和微生物组数据进行宏基因组整合分析，大幅提升了诊断精准度。主成分分析显示，整合方法可有效区分不同病变阶段和部位的结直肠癌，其中DNA甲基化特征是驱动分组的主要因素，基因突变和微生物组特征提供补充鉴别信息，三者协同实现对结直肠癌及癌前病变的精准分层，其性能远超任何单一组学分析。

图5：结合体细胞突变、DNA甲基化和微生物组数据的临床分组分层

这项研究的核心价值在于突破传统筛查的技术瓶颈，直肠黏液采样无需肠道准备、操作简便，患者接受度高，配合宏基因组整合分析，能同时捕获宿主和微生物的多维度分子信号，全面覆盖结直肠癌发生发展过程中的关键生物学变化。该技术不仅有望缓解当前筛查体系的压力，还能为结直肠癌早诊早治提供新选择，尤其适合大规模人群筛查场景。

未来，随着技术进一步优化与验证，这项无创筛查方案有望成为临床常规工具，大幅提升结直肠癌早期检出率，缩短患者诊断等待时间，降低诊疗成本，为全球结直肠癌防控注入新动力。同时，该技术思路也为炎症性肠病等其他肠道疾病的诊断研究提供了有益借鉴，具有广泛的临床转化前景，将持续推动肠道疾病诊断技术向更便捷、更精准的方向发展，让更多人愿意主动参与肠道筛查，守护肠道健康。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Tock, A.J., Patel, K.S., Morales-Walker, E. et al. Hologenomic analysis of rectal mucus sampling for detection of adenomatous polyps and colorectal cancer. Nat Commun 16, 10876 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-66006-1