Gut：BRAF突变诱导老年和异常甲基化的肠上皮快速癌变

固有性锯齿状病变(SSLS)在各个年龄段都很常见，但BRAF突变型癌症主要发生在老年人。DNA甲基化异常在年轻患者的SSL中并不常见。在这里，作者询问衰老和DNA甲基化在SSL启动和进展中的作用。发生在老年人肠道的SSL有明显更高的自发性肿瘤进展风险。这些发现支持锯齿状结直肠癌发生的新概念模型，即BRAF诱导的肿瘤转化的风险依赖于年龄，并可能与年龄相关的分子变化(包括DNA甲基化)在老化的肠道中积累有关。这可能会对针对表观基因组的监测和化学预防策略产生影响。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34230216/

众所周知，BRAF突变的结直肠癌的重要亚型是由无蒂锯齿状病变(SSLS)引起的，以前称为无蒂锯齿状腺瘤。随着结肠镜检查和诊断方法的改进，SSLS现在被认为是常见的病变。与传统腺瘤在老年人中更常见的情况不同，SSLs在各个年龄段中都有相同的代表性，通常在30多岁和40多岁的人群中发现。然而，由SSL引起的BRAF突变型癌症发生的平均年龄比由传统腺瘤引起的BRAF野生型癌症要大，而且在锯齿状息肉病综合征之外，它们很少发生在50岁之前。这一悖论表明，SSL恶变的风险可能取决于患者的年龄以及病变本身的特征。目前，SSL患者的监测间隔是由传统腺瘤的标准指导的，与SSL相比，传统腺瘤有非常不同的自然史、形态和分子谱。更好地了解SSLS进展的驱动因素，特别是年龄的作用，可能有助于制定指导方针，为诊断为SSLS的患者提供监测间隔信息。

SSLS的独特特征是BRAF突变和广泛的DNA甲基化改变，称为CpG岛甲基化表型(CIMP)。这些广泛的甲基化改变促进了恶性转化所必需的关键肿瘤抑制基因的沉默。这包括WNT信号通路中的基因，如SFRP家族基因，以及DNA修复基因，如MLH1。大约一半的SSL是CIMP阳性的，绝大多数伴有不典型增生的晚期SSL是CIMP阳性的，这表明CIMP是恶变的必由之路。以前有报道称，在组织学上无法区分的SSL中，CIMP和患者年龄增加之间存在显著的相关性，这提示了为什么年龄可能是SSL进展的主要危险因素的生物学解释。目前尚不清楚在老年患者中发现的高度甲基化的SSLs是否存在了很长一段时间，可能是几十年，或者甲基化改变是否在老年肠道自发形成的SSLs中迅速发生。这仍然是阻碍这一知识转化为临床的一个关键区别。

突变BRAF和CIMP的致病和协同作用一直存在争议。在一种小鼠模型中，作者最近证明，在体内长期暴露于肠道BRAF突变会诱导CIMP样甲基化表型，在小鼠锯齿状腺瘤发展之前，最终会发生侵袭性癌症。在野生型肠中，随着年龄的增长，许多相同的基因位点的DNA甲基化水平较低，Braf突变会改变这些位点。这表明，老年肠道可能为Braf致癌突变后DNA甲基化的快速积累提供了必要的表观遗传环境。在细胞系和类器官系统中，CIMP特异性位点也随着传代的增加而积累。最近，Tao等人证实，培养至12个月的类器官发生DNA甲基化改变，并伴随基因抑制，这与CIMP中发生的类似。Tao等人的研究表明，BRAF突变可以立即诱发其中两种器官的自发转化，而BRAF突变在没有预先培养的情况下可在5个月内诱导肿瘤转化。这一发现表明，类似衰老的改变可能会改变肿瘤转化的门槛。然而，这项研究仅限于两种有机化合物，目前还不清楚培养是否准确地反映了体内发生的衰老过程。

4-OHT后72小时×4和×20倍的有机体显微照片和14天后H&E染色切片

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34230216/

这种DNA甲基化随年龄的积累已被证明是由于表观遗传漂变，而表观遗传漂变是DNA维持甲基化的随机错误的结果。表观遗传漂移不是随机分布的，似乎与特定的CPG有亲和力。这使得表观遗传学时钟的发展成为可能，这种时钟可以根据整个基因组中CPGS子集的DNA甲基化状态可靠地预测有机体的年龄。表观遗传时钟为生物衰老提供了一个模型，与实际年龄相比，表观遗传年龄的增加与疾病风险的增加和全因死亡率的总体增加有关。

在这里，作者使用了BrafV637E小鼠模型来评估体细胞致癌信号对表观遗传漂移和整个年龄谱肿瘤形成的影响。作者在同一时期将年轻和年老的小鼠暴露于突变的Braf，以提供关于锯齿状瘤变风险如何受年龄影响的见解。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Lochlan Fennell et al. Braf mutation induces rapid neoplastic transformation in the aged and aberrantly methylated intestinal epithelium. Gut. 2021 Jul 6; gutjnl-2020-322166