Commun Biol：揭示驱动狼疮最常见遗传风险因素致病效应的分子机制

等位基因HLA-DRB1*03:01是系统性红斑狼疮（SLE, systemic lupus erythematosus）的一个主要的遗传风险因素，但这种关联背后的机制基础，目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Communications Biology上题为“The lupus susceptibility allele DRB1*03:01 encodes a disease-driving epitope”的研究报告中，来自密西根大学医学院等机构的科学家们通过研究解开了驱动狼疮最常见遗传风险因素致病效应的分子机制。

系统性红斑狼疮是一种常见的无法治愈的自身免疫性疾病，其影响着全球数百万人的健康，尤其在女性中的发病率较高，HLA-DRB1*03:01的遗传突变就是该病最大的风险因素，其主要涉及机体多种关键器官的炎症表现，常常会导致严重的机体残疾和死亡。这篇研究报告中，研究者发现，HLA突变体所编码的一种蛋白或能诱发一系列级联分子和细胞效应，从而在狼疮患者机体中引起炎症反应和症状。

揭示驱动狼疮最常见遗传风险因素致病效应的分子机制。

图片来源：Communications Biology (2022). DOI: 10.1038/s42003-022-03717-x

医学博士Joseph Holoshitz说道，这项研究中我们首次发现，其能让个体在遗传上非常容易受到最常见狼疮形式的影响，相关研究发现或能潜在帮助促进研究人员通过靶向作用新型分子通路来开发安全、简单和有效的系统性红斑狼疮的疗法。本文研究结果也支持了一种新的理论，即揭示了HLA-DRB1*03:01的遗传突变诱发独立于抗原呈递的自身免疫性疾病的分子机制，从传统上来讲，这种机制此前研究人员就提出过，但到目前为止并没有进行直接的证明。

研究者表示，我们在细胞培养物及小鼠疾病模型中识别出了一系列事件，这或许就能证明可能导致狼疮的异常是如何从风险基因的首个影响到信号转导，再一直到免疫异常和狼疮的临床表现的。本文研究结果让人想起以前在类风湿性关节炎（另一种HLA相关的疾病）中的发现，相关研究发现为开发有效治疗小鼠风湿性关节炎的小分子提供了新的思路和基础。目前研究人员正在利用这些化合物对类风湿性关节炎患者进行临床试验，他们希望这些研究发现或能帮助更多研究进行进行类似的努力从而减轻数百万狼疮患者的负担。

综上，本文研究结果为系统性红斑狼疮中HLA疾病相关的非经典、独立于抗原呈递的机制提供了一定的证据，并可能为研究人员理解诱发和传播这种毁灭性自身免疫性疾病的关键分子机制奠定新的基础。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Miglioranza Scavuzzi, B., van Drongelen, V., Kaur, B. et al. The lupus susceptibility allele DRB1*03:01 encodes a disease-driving epitope. Commun Biol 5, 751 (2022). doi：10.1038/s42003-022-03717-x