Science子刊：将癌细胞转化为抗癌疫苗，清除癌细胞并预防复发

治疗性肿瘤细胞（ThTC）有望成为一类新的抗癌药物，因为它们天然携带了肿瘤新抗原。这种方法已被证明可以触发强大的免疫细胞转运到肿瘤部位，从而在不同类型的癌症中诱导抗肿瘤免疫反应。目前，已有几项灭活肿瘤细胞治疗包括非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤等癌症的临床试验。

然而，这种治疗方法的临床效益有限，甚至无效，这可能是由于这些治疗性肿瘤细胞缺乏对肿瘤细胞的直接细胞毒作用，无法触发强烈的抗肿瘤免疫反应。

与灭活肿瘤细胞不同，活的肿瘤细胞具有独特的定位和靶向肿瘤的潜力。因此，通过工程化肿瘤细胞表达治疗药物是一种合理的方法，还可以利用其天然的新抗原来源。在各种用于癌症治疗的药物中，干扰素β（IFN-β）因其同时具有直接作用（抑制肿瘤细胞增殖和血管生成）和间接作用（激活抗肿瘤免疫反应）而备受关注。但工程化肿瘤细胞稳定分泌IFN-β不仅会杀伤肿瘤细胞，也会自我杀伤。

哈佛大学医学院的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Bifunctional cancer cell–based vaccine concomitantly drives direct tumor killing and antitumor immunity 的研究论文。

研究的开发了一种将癌细胞转化为有效抗癌疫苗的新方法，可以消除已产生的肿瘤，并诱导长期免疫，训练免疫系统使其防止癌症复发。研究团队在晚期致命脑肿瘤胶质母细胞瘤小鼠模型中验证了这种双功能抗癌疫苗的有希望的效果。

该论文的通讯作者Khalid Shah教授表示，团队一直在追求一个简单的想法：将癌细胞转化为癌症杀手和疫苗，现在，通过基因工程技术，团队正在重新利用癌细胞来开发一种治疗方法——杀死癌细胞，并刺激免疫系统，从而摧毁原发肿瘤并预防癌症。

癌症疫苗是当前的热门研究方向，灭活肿瘤细胞可诱导有效的抗肿瘤免疫反应，然而，这种方法的有效性受到限制，因为它不能在诱导免疫反应之前杀死肿瘤细胞。与灭活肿瘤细胞不同，活的肿瘤细胞具有追踪和靶向肿瘤的能力。

在这项研究中，Khalid Shah团队采取的方法很独特，他们没有使用灭活肿瘤细胞，而是开发了一种基于活的肿瘤细胞的双功能治疗方法，具有直接杀伤肿瘤和免疫刺激作用。这些活的肿瘤细胞会在大脑中“长途跋涉”，回到同伴肿瘤细胞那里。

利用这种特性，研究团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术改造活的肿瘤细胞，通过基因敲除干扰素-β（IFN-β）特异性受体，将这些肿瘤细胞从IFN-β敏感型转化为耐受型，随后改造它们以释放免疫调节剂IFN-β和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。GM-CSF的表达促进树突状细胞的抗原交叉呈递、共刺激分子表达和促炎细胞因子产生的能力，从而为免疫系统的长期抗肿瘤反应做好准备。因此，这些基因工程改造的肿瘤细胞，既能杀伤肿瘤细胞，又能易于被免疫系统发现、标记和记忆，从而实现抗癌和防止复发的双功能作用。

这些治疗性肿瘤细胞（ThTC）通过诱导Caspase介导的癌细胞凋亡，下调癌症相关成纤维细胞表达的血小板衍生生长因子受体β，激活抗肿瘤免疫细胞转运和抗原特异性T细胞激活信号，消除小鼠中已建立的晚期胶质母细胞瘤肿瘤。

研究团队还在多种原发性、复发性和转移性小鼠癌症模型，以及人源化小鼠模型（包括携带来自人类的骨髓、肝脏和胸腺细胞，模拟人类免疫微环境）中测试这种治疗性肿瘤细胞（ThTC）的疗效，结果显示，ThTC能够带来生存益处并建立长期免疫。

由于这种癌症疫苗使用的是活的肿瘤细胞，为了保证安全性，研究团队在肿瘤细胞上加入了由1型单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）和雷帕霉素激活的Caspase9组成的双重安全开关，激活这一安全开关，就能根除这些治疗性肿瘤细胞。

总的来说，该研究开发了一种基于获得肿瘤细胞的双功能抗癌疫苗，并在多种肿瘤小鼠模型验证了安全性和有效性。这也表明了这种双功能疗法武装天然富含新抗原的肿瘤细胞代表了一种有前途的实体肿瘤细胞免疫疗法，为临床转化奠定了基础和方向。

Khalid Shah教授表示，团队目标是采取一种创新且可转化的方法，以开发治疗性抗癌疫苗，最终对医学产生持久影响，这种治疗策略适用于更广泛的实体肿瘤，值得进一步探索。