Cell Rep Med：通过抑制常规的信号通路或有望改善CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的疗效

嵌合抗原受体表达T细胞（CAR-T）疗法涉及重新改造T细胞来靶向作用癌症，该疗法主要会利用患者自身的细胞产生CAR-T细胞，随后对其进行操作修饰来表达CAR基因，并生长到非常高的水平再度输注回患者体内。CAR-T细胞疗法能有效并成功治疗诸如白血病和淋巴瘤等血液癌症，但其并不能有效治疗实体瘤，而且这种疗法通常也较为昂贵。因此，为了减少成本并提高人们对CAR-T细胞疗法的可获得性，研究人员就开始开发商业化且现成的CAR-T细胞，其会利用供体机体循环的血液或有时利用脐带血中的T细胞来进行改造。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports Medicine上题为“CD28-CAR T-cell activation through FYN kinase signaling rather than LCK enhances therapeutic performance”的研究报告中，来自新加坡国立大学等机构的科学家们通过研究表示，通过抑制常规的信号通路或许就有望改善CAR-T细胞在治疗实体瘤上的疗效。

研究者表示，在CAR-T细胞中（CAR-T细胞疗法需要的特定形式的T细胞）存在着诸如CD28的细胞信号蛋白和淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LCK），细胞信号转导是细胞开启或关闭特定细胞过程和功能的一种特殊过程，其能作为细胞信号通路上的检查点来发挥作用，对于激活细胞来杀灭肿瘤细胞非常重要。为了解决CAR-T细胞疗法疗效和成本的问题，研究人员通过联合研究发现，在携带CD28的CAR-T细胞中，LCK在细胞信号转导过程中是非必要的，当其被干扰时，名为FYN的另一种蛋白就能接管细胞信号。

通过抑制常规的信号通路或有望改善CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的疗效。

图片来源：Cell Reports Medicine (2023). DOI:10.1016/j.xcrm.2023.100917

而在细胞信号通路中，FYN蛋白是后期的开关之一，然而，由于LCK蛋白在T细胞激活过程中是最主要的开关，在正常的CAR-T细胞中，LCK信号途径通常也是被激活的主要途径，因此当LCK信号被干扰时FYN信号通路就会进行接管。在使用实验室肿瘤模型进行研究时，研究者发现， LCK被干扰的CAR-T细胞会表现出抗肿瘤疗效的增加，而这是FYN信号通路传导的结果，这是因为CAR-T细胞能在体内持续更长时间并会继续杀死肿瘤细胞。

这种信号开关也能为产生现成的CAR-T细胞提供一种新方法，在LCK被干扰的CAR-T细胞中，移植物抗宿主副作用会被移除，这就意味着，如果从供体移植的话，被修饰的CAR-T细胞就无法攻击宿主，也就是受体患者，这将会大大降低CAR-T细胞的生产成本并能使得CAR-T细胞疗法更容易被患者所接受和使用。事实表明，FYN能同时解决CAR-T细胞疗法的疗效和成本问题，其能通过增强攻击实体瘤的能力来改善总体的T细胞功能，与此同时，其还有望用于现成的CAR-T细胞疗法。

研究者Gascoigne教授表示，CAR-T细胞领域在过去30年里取得了巨大的进步，其为癌症疗法带来了非常令人兴奋的希望，基于这一研究发现，CD28 CAR-T细胞疗法或许就能被用于靶向作用诸如卵巢癌和乳腺癌等实体瘤，并能减少CAR-T细胞疗法的费用，这将能极大地改善所有患者对这种疗法的可获得性。综上，本文研究结果表明，CAR-T细胞的非经典信号通路或能提供对TCR和CAR信号通路开启的深入理解，对于后期改善CAR的功能具有非常重要的临床意义。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ling Wu，Joanna Brzostek，Previtha Dawn Sakthi Vale, et al. CD28-CAR T-cell activation through FYN kinase signaling rather than LCK enhances therapeutic performance, Cell Reports Medicine (2023). DOI: 10.1016/j.xcrm.2023.100917