《科学》子刊：仁济医院团队发现新的肿瘤“防火墙”，抑制该靶点可协助免疫治疗！

Syndecan-1（SDC1，也叫CD138），是硫酸肝素蛋白多糖家族的一员，主要在上皮细胞和浆细胞中广泛表达。既往有研究显示，SDC1可以促进多种肿瘤（如乳腺癌、肺癌、胰腺癌等）的生长和转移。不过，导致这一现象的原因，是否与SDC1帮助癌细胞实现免疫逃逸有关，还不清楚。

近期，上海交通大学医学院附属仁济医院上海肿瘤研究所刘永忠团队发表了一项研究成果。他们发现，SDC1真能帮助癌细胞实现免疫逃逸。

具体来说，SDC1的作用就好比癌细胞给自己筑起的一道高墙，可有效阻止CD8阳性T细胞进入肿瘤内部，这样癌细胞就可以安心地在里面猥琐发育了。而敲除Sdc1，不仅能增强肿瘤浸润CD8阳性T细胞的数量和抗肿瘤免疫反应，还能增强PD-1抑制剂的治疗效果。

研究发表在《科学·进展》上[1]。

论文首页截图

在本研究中，研究人员先是通过分析TCGA数据库，确认了Sdc1的确会在多种肿瘤中表达上调，且其表达上调与不良预后有关。随后研究人员想知道，敲除Sdc1对肿瘤细胞增殖的影响。

结果发现，在体外培养条件下，敲除Sdc1并不会影响小鼠肿瘤细胞（包括MC38结肠癌细胞、B16黑色素瘤细胞和Panc02胰腺癌细胞）的增殖能力，但在免疫功能正常的小鼠中，敲除Sdc1后，小鼠MC38结肠癌细胞的增殖明显受到了抑制，肿瘤体积减小了60%。这说明SDC1只有在免疫系统存在时，才会发挥作用。

敲除Sdc1后，肿瘤生长受到了抑制

进一步，研究人员发现，敲除Sdc1介导的肿瘤抑制作用是靠CD8阳性T细胞实现的，因为当CD8阳性T细胞耗竭后，这种抑制作用也会消失。

接下来的荧光激活细胞分选、免疫荧光染色以及单细胞RNA测序等一系列实验证实，敲除Sdc1不仅增加了肿瘤中CD8阳性T细胞和NK细胞的比例和数量，还增强了他们的抗肿瘤活性（表现为IFN-γ、TNF、Gzmb水平的增加）。

Sdc1抑制CD8阳性T细胞数量和功能

通过分析SDC1的结构，并构建不同形式的Sdc1突变体，研究人员发现，SDC1的胞外部分及其糖胺聚糖链才是导致肿瘤浸润CD8阳性T细胞数量减少的关键。

具体来说，SDC1可通过胞外部分及糖胺聚糖链癌细胞周围的细胞外基质相互作用，形成了一道防护墙，阻止了免疫细胞的进入。免疫细胞这个天敌进不来，癌细胞自然能安心地在里面猥琐发育了。

SDC1与癌细胞之间的相互作用

更重要的是，当研究人员将敲除Sdc1的肿瘤细胞与CD8阳性T细胞共培养时，发现肿瘤细胞的存活率明显降低。此外，在没有Sdc1的情况下，肿瘤细胞的MHC-I表达水平增加，这也意味着Sdc1的缺失增强了肿瘤细胞抗原呈递的能力。

进一步的转录组学分析显示，敲除Sdc1显著增强了IFN-γ信号通路，上调了与T细胞浸润相关的趋化因子Cxcl9和Cxcl10的表达，提高了肿瘤细胞对IFN-γ的敏感性。

敲除Sdc1显著增强了IFN-γ信号通路

以上结果表明，敲除Sdc1不仅仅让免疫细胞更容易进入肿瘤，还提高了癌细胞对免疫系统的敏感性，让癌细胞本身更容易被CD8阳性T细胞杀死。

最后，研究人员还评估了，敲除Sdc1是否可以增强PD-1抑制剂的疗效。结果发现，敲除Sdc1的肿瘤对PD-1抑制剂治疗更加敏感。在PD-1抑制剂治疗下，敲除Sdc1的肿瘤不仅显示出完全消退的迹象，还伴随着CD8阳性T细胞的浸润和活性的增强。

临床试验数据也表明，Sdc1表达较低的肿瘤患者对PD-1抑制剂治疗的反应更好。

临床数据分析结果

总之，该研究揭示了SDC1在肿瘤免疫逃逸和抗肿瘤免疫反应中的关键作用。敲除Sdc1不仅可以促进CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应，还可以提高免疫治疗的疗效。该结果也为将来开发新的癌症免疫治疗策略提供了重要依据。

参考文献：

[1]Liu Y, Xu C, Zhang L, Xu G, Yang Z, Xiang L, Jiao K, Chen Z, Zhang X, Liu Y. Syndecan-1 inhibition promotes antitumor immune response and facilitates the efficacy of anti-PD1 checkpoint immunotherapy. Sci Adv. 2024 Sep 13;10(37):eadi7764.