PNAS：OTUB2/SNX29P2在抑制卵巢癌发展中的关键作用
来源：生物谷原创 2024-05-22 11:30
本研究表明，CA9是卵巢癌代谢重塑促进糖酵解的关键介质。OTUB2/SNX29P2作为CA9的上游调控因子，通过触发VHL介导的HIF- 1α降解介导CA9的转录抑制，最终抑制肿瘤糖酵解和发展。
卵巢癌是全世界最致命的妇科恶性肿瘤，死亡率超过60%。多数卵巢癌患者被诊断为晚期疾病。其5年生存率仅为约20%。高级别浆液性卵巢癌是卵巢癌的主要病理亚型，约占卵巢癌相关死亡的70%至80%。卵巢癌治疗的标准方案是减体积手术联合铂/紫杉烷类化疗。大多数患者最初对这种治疗策略反应良好，但最终会经历疾病复发和化疗耐药，预后较差。基于过去十年中产生的下一代测序数据，已经提出了几种靶向治疗方法，但基因组水平以外的分子机制仍然很大程度上未知。因此，阐明卵巢癌发生和发展的机制以及确定这一过程中发生的决定性事件是至关重要的。
糖酵解升高是癌细胞的标志，卵巢癌高度依赖有氧糖酵解来支持癌细胞存活和治疗抵抗。糖酵解活性的升高通常与缺氧诱导因子1 (HIF- 1)的激活有关，HIF- 1是一种转录因子，不仅对缺氧应激有反应，而且对各种致癌、炎症、代谢和氧化应激源也有反应。HIF- 1是由稳定的β亚基和不稳定的α亚基组成的异源二聚体。在正常氧条件下，由于氧依赖性脯氨酸羟化酶和von Hippel-Lindau肿瘤抑制因子(VHL)泛素连接酶的顺序作用，α亚基迅速降解。HIF- 1α的激活通过多种机制协调线粒体代谢重编程，从氧化磷酸化(OXPHOS)到糖酵解。碳酸酐酶9 (CA9)是HIF- 1α的下游靶基因，作为缺氧的替代标志物，积极促进肿瘤糖酵解。尽管有报道称HIF- 1α- CA9轴可导致糖酵解升高和治疗耐药，但目前尚无针对卵巢癌的治疗策略。
泛素-蛋白酶体系统(UPS)是真核生物中一个基本的“垃圾处理厂”，负责80%以上的细胞蛋白质的降解。泛素是一种由76个氨基酸组成的小蛋白，具有8个位点(M1、K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63)，可以与另一个泛素分子偶联，产生泛素密码。多泛素键的不同类型决定了底物的命运。像其他翻译后修饰一样，泛素化可以通过去泛素酶(DUBs)逆转。泛素化和去泛素化广泛参与调节几乎每一个细胞过程。最近，新兴的研究揭示了dub在癌症发展中的重要作用。dub调节重要肿瘤抑制蛋白或癌蛋白的稳定性、活性或定位，因此是癌症治疗的潜在靶点。然而，由于观察到一些dub在不同的环境中发挥相反的作用，情况变得复杂。此外，dub的上游调控机制尚未完全阐明。
图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2315348121
近日，来自北京协和医学院肿瘤医院的研究者们在Proc Natl Acad Sci U S A杂志上发表了题为“OTUB2 silencing promotes ovarian cancer via mitochondrial metabolic reprogramming and can be synthetically targeted by CA9 inhibition”的文章，该研究强调了OTUB2/SNX29P2在抑制卵巢癌发展中的关键作用，并提出靶向CA9介导的糖酵解是一种令人鼓舞的卵巢癌治疗策略。
卵巢癌是一种具有高复发率和耐药性的侵袭性妇科肿瘤。卵巢癌表现出糖酵解升高的癌症特征，然而针对卵巢癌细胞代谢重编程来克服治疗耐药性的有效策略仍然难以捉摸。在这里，研究者发现OTUB2的表观遗传沉默是卵巢癌线粒体代谢重编程的驱动力，从而促进肿瘤发生和化疗耐药。
OTUB2沉默促进卵巢癌进展
图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2315348121
从机制上讲，OTUB2沉默破坏了分选连接蛋白29假基因2 (SNX29P2)的稳定性，从而阻止了缺氧诱导因子- 1α (HIF- 1α)在von Hippel-Lindau肿瘤抑制因子介导的降解。升高的HIF- 1α激活碳酸酐酶9 (CA9)的转录，并通过促进糖酵解驱动卵巢癌的进展和化疗耐药。重要的是，药物抑制CA9可显著抑制肿瘤生长，并与卡铂协同治疗OTUB2-沉默的卵巢癌。
CA9是OTUB2沉默卵巢癌的一个有希望的靶点
图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2315348121
综上所述，本研究表明，CA9是卵巢癌代谢重塑促进糖酵解的关键介质。OTUB2/SNX29P2作为CA9的上游调控因子，通过触发VHL介导的HIF- 1α降解介导CA9的转录抑制，最终抑制肿瘤糖酵解和发展。重要的是，本研究结果表明，OTUB2沉默的卵巢癌对CA9的药理学抑制具有独特的易感性，这为随后的临床试验测试CA9抑制剂在卵巢癌治疗中的作用提供了理论依据。 (生物谷 Bioon.com）
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
