Cancer Cell：特殊的癌症药物或能恢复机体免疫系统抵御肿瘤的能力

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“Enzyme-mediated depletion of methylthioadenosine restores T cell function in MTAP-deficient tumors and reverses immunotherapy resistance”的研究报告中，来自德克萨斯大学等机构的科学家们通过研究发现，一种新型生物启发性药物或能恢复免疫细胞抵御癌症的有效性；在黑色素瘤、膀胱癌、白血病和结肠癌小鼠模型中，这种药物能减缓肿瘤的生长并延长其寿命，增强免疫疗法的治疗效力，相关研究结果或有望改变很多癌症患者治疗的游戏规则。

很多癌症都会剔除名为9p21的DNA片段，这是所有癌症中最常见的缺失，其在特定类型癌症中的发生率大约为25%-50%，比如黑色素瘤、膀胱癌、间皮瘤和某些脑癌等；科学家们早都知道，9p21缺失的癌症对于患者而言意味着最糟糕的预后以及对免疫疗法的耐受，而免疫疗法旨在增强患者机体对癌症的自然免疫反应。9p21的缺失或许能帮助癌细胞避免被宿主机体免疫系统检测到并清除，部分是因为其会促使癌症排出一种名为MTA的毒性化合物，而这种毒性化合物会损伤免疫细胞的正常功能并阻断免疫疗法的有效性。

研究者Everett Stone说到，在动物模型中，这种药物能将MTA的水平降到正常，而且免疫系统也会恢复正常，我们看到肿瘤周围有很多处于攻击模式的T细胞，T细胞是一种重要的免疫细胞，其就像特警队一样能识别肿瘤细胞并向其泵满能从内到外吞噬肿瘤的酶类。研究人员设想将这种药物与免疫疗法结合使用来增强其作用效果。9p21的缺失会导致癌细胞中某些关键基因的缺失，这样就会促使一对产生细胞周期调节子的基因丢失，而其所表达的蛋白质能维持健康细胞以缓慢而稳定的速度生长和分裂，当这些基因丢失后，细胞就会不受控制地生长，这或许就是促使细胞癌变的原因，同样被剔除的还有一些管家基因，其能产生分解毒素MTA的特殊酶类，据研究者表示，正是这种缺失从而就能让癌细胞获得一种新的超能力，即失活免疫系统的能力。

特殊的癌症药物或能恢复机体免疫系统抵御肿瘤的能力。

图片来源：Cancer Cell (2023). DOI:10.1016/j.ccell.2023.09.005

研究者Stone说到，当癌症失去这些基因后其就变成了二合一，即其会失去通常以不受控制的方式促使细胞生长的“制动器”，与此同时，其还会帮助解除机体“警察”的武装，因此，最后癌症就会变成一种更具侵袭性且恶性的癌症类型。为了制造出候选药物，研究人员从机体中能自然分解MTA的有益酶类开始研究，随后向其中加入了柔性聚合物，研究人员认为，这是一种非常好的酶类，但他们需要对其进行优化病时期在体内停留的时间更长，如果只注射天然酶类的话，其就会在几个小时内被消除，在小鼠机体中，研究人员所开发的改良版本能在机体循环中停留数天，也会持续更长时间。

目前研究人员还计划对名为PEG-MTAP的药物进行更多的安全性测试，他们也正在寻求资助来用于人类临床试验的研究。综上，由于多项研究揭示了9p21/MTAP无表达或低表达患者对免疫检查点抑制剂的耐药性，因此研究人员提出了MTA的降解疗法或许能通过增强免疫检查点抑制剂的有效性来给患者带来实质性的治疗效益。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Donjeta Gjuka,Elio Adib,Kendra Garrison, et al. Enzyme-mediated depletion of methylthioadenosine restores T cell function in MTAP-deficient tumors and reverses immunotherapy resistance, Cancer Cell (2023). DOI: 10.1016/j.ccell.2023.09.005