循环：刷新认知！动脉粥样硬化竟是肿瘤样疾病

据统计，仅2022年全球就有约1980万人死于心血管疾病[1]。

而在同一年，让人闻之色变的癌症，在全球范围内导致了970万人死亡[2]，仅为心血管疾病的一半。毫无疑问，心血管疾病才是人类生命健康的第一大“杀手”。

不过，今天我们要介绍的这个研究，会让心血管疾病与癌症之间的关系变得模糊起来。

前不久，由范德堡大学医学中心潘慧泽和哥伦比亚大学欧文医学中心Muredach P. Reilly领衔的研究团队，在著名期刊《循环》上发表一项重磅研究成果。他们发现，心血管疾病的主要病因——动脉粥样硬化，竟然是由平滑肌细胞驱动的肿瘤样疾病[3]。具体来说，由平滑肌细胞衍生的细胞，具备了包括基因组不稳定性、逃避衰老、过度增殖、抵抗细胞死亡、侵袭性，以及激活全面的癌症相关基因调控网络等肿瘤细胞的一系列特征[3]。值得一提的是，针对DNA损伤修复的抗癌药尼拉帕利，竟然可在小鼠模型中减轻动脉粥样硬化的进展，并诱导晚期病变消退。

基于以上研究成果，潘慧泽等人提出了“动脉粥样肿瘤学（athero-oncology）”这一新型疾病模型概念。

▲ 论文首页截图

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，T细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞等多种细胞在疾病过程中表现出病理性激活。

有很多研究已经发现，在动脉粥样硬化病变过程中，动脉壁上的部分平滑肌细胞会增殖、迁移，并向其他细胞类型转分化，而且平滑肌细胞的表型转换是动脉粥样硬化的核心事件。

实际上，科学家在很早之前就注意到了动脉粥样硬化与癌症之间的相似性。甚至早在2001年，就有科学家发出灵魂拷问：难道动脉粥样硬化是一种血管癌症[4]？尽管如此，直至今日，围绕动脉粥样硬化中平滑肌细胞及其衍生细胞肿瘤样行为的研究，仍少之又少。

作为动脉粥样硬化发病机制研究领域的专家，潘慧泽博士打算深入揭示动脉粥样硬化与肿瘤之间的关系。

潘慧泽和他的同事先从基因组层面展开了研究。

他们发现，DNA损伤，尤其是氧化性DNA损伤，出现在动脉粥样硬化平滑肌细胞表型转换的早期阶段，并随着疾病的进展而累积；而且在平滑肌细胞转分化的进程中，基因组的不稳定性也在增加。

此外，在这个过程中，平滑肌细胞及其衍生细胞的基因组不稳定性与冠心病和癌症相关基因的扩增有关。

▲ 与平滑肌细胞（SMCs）相比，平滑肌细胞衍生细胞（SDCs）基因组不稳定性增加

随后，他们将平滑肌细胞衍生细胞与健康和病变动脉中的平滑肌细胞进行比较。他们发现平滑肌细胞衍生细胞的增殖率更高，而且更持久，即使增殖50代也没有放慢增殖速度的迹象。

除此之外，平滑肌细胞衍生细胞还更能抵抗细胞死亡、侵袭性也更强，还表现出肿瘤干细胞的典型特征。

总的来说，在动脉粥样硬化发生过程中，由平滑肌细胞衍生而来的细胞确实具有肿瘤细胞样特征。

▲ 与平滑肌细胞（SMCs）相比，平滑肌细胞衍生细胞（SDCs）增殖能力、抵抗死亡的能力、侵袭性更强

接下来，基于单细胞RNA测序技术，潘慧泽团队研究了平滑肌细胞转分化过程中的分子调控网络，发现平滑肌细胞向平滑肌细胞衍生细胞转变的过程中，与癌症相关的基因调控网络被激活。

▲ 癌症基因调控网络被激活

值得注意的是，潘慧泽团队还发现，在将促癌的KrasG12D引入平滑肌细胞后，会促进平滑肌细胞的转分化，进而加速动脉粥样硬化的进展。这再次拉近了动脉粥样硬化与癌症之间的关系。

既然动脉粥样硬化跟肿瘤如此相似，那么抗癌药对动脉粥样硬化有治疗效果吗？为了回答这个问题，潘慧泽团队选择了针对DNA损伤的抗癌药PARP抑制剂尼拉帕利。

从研究结果来看，在动脉粥样硬化进展期给动脉粥样硬化小鼠服用尼拉帕利，虽然对小鼠的体重和血清胆固醇水平影响极小；但是尼拉帕利确实能显著减少动脉粥样硬化病变面积，并通过减少坏死核心面积和增加纤维帽与病变面积之比，来增强与动脉粥样硬化斑块稳定性相关的特征。

▲ 尼拉帕利的防治效果

更重要的是，对于已经发生动脉粥样硬化的小鼠而言，尼拉帕利治疗能减少整个主动脉的动脉粥样硬化斑块负荷和主动脉窦的病变面积，同时还能通过减少坏死核心面积和增加纤维帽与病变面积之比，来改善斑块的稳定性。

这些研究结果表明，针对DNA损伤修复的抗癌药，在动脉粥样硬化小鼠模型中兼具预防和治疗作用。至于背后的机制，与尼拉帕利抗癌时杀伤癌细胞不一样，它是阻止了平滑肌细胞的转分化。

▲ 肉眼可见的斑块负担减少

以上研究结果表明，平滑肌细胞的转分化使其获得了多种类似肿瘤细胞的特征，而且动脉粥样硬化确实是平滑肌细胞驱动的肿瘤样疾病。基于这一发现，潘慧泽团队也提出了“动脉粥样肿瘤学（athero-oncology）”的概念。

▲ “动脉粥样肿瘤学（athero-oncology）”概念示意图

总的来说，潘慧泽和Muredach P. Reilly领衔的这项研究成果，让我们对动脉粥样硬化有了新的认知。更重要的是，这项研究成果也为动脉粥样硬化的防治带来了新思路。

参考文献：

[1].Mensah GA, Fuster V, Murray CJL, Roth GA; Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risks Collaborators. Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risks, 1990-2022. J Am Coll Cardiol. 2023;82(25):2350-2473. doi:10.1016/j.jacc.2023.11.007

[2].Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024. doi:10.3322/caac.21834

[3].Pan H, Ho SE, Xue C, et al. Atherosclerosis Is a Smooth Muscle Cell-Driven Tumor-Like Disease. Circulation. Published online April 30, 2024. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067587

[4].Ross JS, Stagliano NE, Donovan MJ, Breitbart RE, Ginsburg GS. Atherosclerosis: a cancer of the blood vessels?. Am J Clin Pathol. 2001;116 Suppl:S97-S107. doi:10.1309/YNCK-9R19-5JA3-K2K9