Cell：我国科学家揭示了发育过程中许多人类特异性的染色质结构变化
来源：本站原创 2021-02-04 22:47
2021年2月4日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，中国科学院昆明动物研究所研究员宿兵（Su Bing）教授、北京大学生命科学院研究员李程（Cheng Li）教授与中国科学院数学与系统科学研究院研究员张世华（Shihua Zhang）教授领导的一个研究团队报道了迄今为止最高分辨率的灵长类动物大脑三维基因组，并通过跨物种多组学分析和实验验证，展示了
2021年2月4日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，中国科学院昆明动物研究所研究员宿兵（Su Bing）教授、北京大学生命科学院研究员李程（Cheng Li）教授与中国科学院数学与系统科学研究院研究员张世华（Shihua Zhang）教授领导的一个研究团队报道了迄今为止最高分辨率的灵长类动物大脑三维基因组，并通过跨物种多组学分析和实验验证，展示了人类大脑进化的分子调控机制。相关研究结果于2021年1月27日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“3D Genome of macaque fetal brain reveals evolutionary innovations during primate corticogenesis”。
图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.01.001。
人类大脑发育的独特模式源于人类进化过程中积累的基因变化。在数量庞大的不同基因变化中，只有一小部分物种间的变化具有重要的功能。目前面临的挑战是如何确定导致人类大脑发育独特模式的因果变化及其调控机制。猕猴与人类在遗传上相似，是研究人脑起源和发育机制的理想模型。
包括人类在内的哺乳动物物种的基因组长约两米，被压缩在直径只有10微米的细胞核中。这种非随机压缩的特点是有组织的三维分布，这对细胞在发育过程中的增殖和分化非常重要。近期，全基因组染色体结构捕获技术（简称Hi-C）的发明为剖析大脑发育过程中基因组的精细结构提供了一个很好的机会。
在这项新的研究中，这些研究人员通过跨学科合作，对大脑三维基因组进行了跨物种分析。他们首先利用Hi-C技术构建了猕猴胎儿大脑的高分辨率三维染色质结构图。这种Hi-C图谱的分辨率达到了1.5 kb，代表了迄今为止灵长类动物大脑的最高分辨率，它已成为揭示三维基因组结构细节的有用的组学数据集。与此同时，他们还生成了转录组图、染色质开放区图和锚定蛋白CCCTC结合因子（CTCF）图。
基于这些多组学数据，这些研究人员首次构建了猕猴胎儿大脑染色质结构的精细图谱，并识别了不同尺度的染色质结构，包括染色质区室、拓扑相关结构域（TAD）和染色质环。他们还发现了基因组中的调节元件，如增强子。
随后，他们利用已公布的人类和小鼠大脑Hi-C数据，进行了跨物种比较，发现了许多人类特异性的染色质结构变化，包括499个人类特异性TAD和1266个人类特异性染色质环。值得注意的是，这些人类特异性染色质环被证明富含增强子-增强子相互作用，代表了人类进化过程中大脑发育微调机制的起源。
基于对人类大脑发育的单细胞转录组数据的分析，这些研究人员观察到这些人类特异性染色质环相关基因在板下层（subplate lamina）中高度表达，板下层是大脑发育中的一个瞬时区域，对神经回路的形成和可塑性至关重要。这项研究发现，与猕猴和小鼠相比，人类板下层呈现齿外扩张，厚度约为皮质板（cortical plate）的4倍。板下层在出生后开始减少并最终消失，人们对这一瞬时区域知之甚少。这一发现为板下层在发育过程中形成人类特有的大脑结构中的关键作用提供了第一个证据。
此外，这些研究人员还发现，许多人类特异性突变（如点突变和结构变化）位于TAD边界和染色质环锚定区域，这可能是转录因子的新结合位点和人类特异性染色质结构的起源。他们研究了一个涉及EPHA7基因的例子，EPHA7基因在板下层中高度表达，对神经元树突发育至关重要。EPHA7的人类特异性点突变导致人类特异性增强子和染色质环的形成。通过在细胞系中进行涉及增强子敲除的实验，他们证明了人类特异性EPHA7增强子可以引起EPHA7表达的调控变化，影响树突的发育。这项研究对人脑起源的遗传机制有了新的认识，是三维大脑基因组的宝贵资源。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Xin Luo et al. 3D Genome of macaque fetal brain reveals evolutionary innovations during primate corticogenesis. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.01.001.
2.3-D genome brain study uncovers human-specific regulatory changes during development
https://phys.org/news/2021-01-d-genome-brain-uncovers-human-specific.html
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
