在BTKi治疗失败的CLL患者中ORR 70%！

近日，麓鹏制药在EHA 2024大会上报告了新一代BCL-2抑制剂乐托克拉（LP-108）单药用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的最新研究数据（摘要P669）。数据显示，既往经BTK抑制剂（BTKi）治疗失败的R/R CLL/SLL受试者接受乐托克拉治疗后，客观缓解率（ORR）达到了70%，具备best in class潜质。

CLL/SLL是一种主要发生于中老年人群的成熟B淋巴细胞恶性肿瘤。对于R/R CLL/SLL，欧美国家目前常用的治疗选择有BTKi、BCL-2抑制剂（BCL-2i）、以抗CD20单抗为基础的免疫化疗、PI3K抑制剂等。但是，这些疗法仍存在不足之处，例如BTKi长期用药安全性有待提高且持续给药易诱发耐药性突变， PI3K抑制剂安全性问题难解，等等。尤其对于经BTKi治疗后进展的R/R CLL/SLL患者，安全有效的治疗选择非常有限。

相对而言，可与BTKi组成搭档的，且在缓解深度上具有突出优势的BCL-2i，是目前公认的极具前景的CLL/SLL治疗药物。但该赛道仅维奈克拉一款药物上市，但在中国尚未获批CLL/SLL适应症，且其须按周进行剂量导入的用药方式较为复杂，另在中国CLL/SLL患者中的临床疗效也尚未见公开报道。因而，开发新一代BCL-2i是当前亟待解决的问题。

乐托克拉（LP-108）是麓鹏制药自主研发的新一代强效、口服、高选择性BCL-2抑制剂。早期临床研究结果显示，在复发难治（R/R）CLL/SLL和其他恶性血液肿瘤中爬坡至800mg/天剂量仍显示良好的安全性和优异药代动力学（PK）特征（EHA 2023，摘要P635），并且在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，特别是在经BTKi治疗失败的CLL/SLL患者中观察到显著疗效。

本次麓鹏制药在EHA 2024大会上公布的是该项I期剂量递增和扩展研究（NCT04356846)中R/R CLL/SLL受试者在进一步随访后的疗效和安全性数据更新。

截至2024年2月1日，研究共入组33例R/R CLL/SLL受试者，剂量范围为20mg/天到800mg/天（其中32例受试者接受200 mg/天或更高剂量的治疗）。受试者的中位年龄为60岁（范围：34-84），中位既往治疗线数为2线（范围：1-5），其中22例受试者（66.7%）至少接受过一种BTKi治疗。

数据显示，在≥200mg/天的剂量下，有31例可评估疗效的受试者，其总体缓解率（ORR）为74.2%（23/31），其中5例（16.1%）和2例（6.4%）受试者分别达到外周血和骨髓的微小残留病灶阴性。当中位随访时间为16.5个月时（范围：4.6-33.4），无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）均尚未达到。对于既往接受过BTKi治疗的R/R CLL/SLL受试者，ORR为70%（14/20），中位随访12.5个月（范围：4.6-26）后，12个月PFS率为89.7%，大多数疾病达到缓解的受试者（85.7%，12/14）在数据截止时仍处于缓解状态。上述疗效与维奈克拉在类似人群中的历史数据[1]相当或更佳。

安全性方面，3级或4级治疗相关不良事件（TRAE）主要是同类药已知的血液学毒性，且发生率与维奈克拉历史数据[1]相似或更低。值得注意的是，在每日一次快速的剂量导入模式下，也未观察到临床型肿瘤溶解综合症（TLS）。13例受试者因TRAE而暂停研究药物治疗，但只有1例受试者进行了剂量调整。没有因TRAE导致治疗终止或死亡的事件发生。

综合来看，在多线治疗后的R/R CLL/SLL患者中，尤其是在经BTKi治疗失败的人群中，乐托克拉显示出优异的疗效和安全性，并实现了快速且安全的剂量导入，解决了维奈克拉在用药上的一大痛点，有望成为best in class药物。

据悉，围绕重要靶点BCL-2和BTK蛋白开发靶向药物，并期待两者在临床治疗中能实现有效协同，是麓鹏制药在肿瘤领域的一个重要布局。伴随着前期临床数据的不断积累，麓鹏制药自主研发的新一代选择性BCL-2抑制剂乐托克拉，在用药便利性、临床疗效以及安全性上的优势日益显现，正在逐步实现药物设计的目标和填补未被满足的临床需求。在推进乐托克拉单药用于治疗R/R CLL/SLL的同时，还在探索乐托克拉联合麓鹏自主研发的新一代BTKi洛布替尼（LP-168），在恶性B细胞血液肿瘤中的应用。期待两款药物的联合使用将在CLL/SLL，MCL等适应症上打造出超越标准治疗方案的无化疗、全口服方案，为广大患者带来明确和持久的临床获益。