Cancer Discov：结直肠癌中烷基化特征的发现和特征

大多数肿瘤突变在癌症中没有或几乎没有功能作用。但它们在基因组中的位置上下文可能会揭示有关潜在突变过程的信息。尽管许多与生活方式相关的因素与结直肠癌有关，但需要更大和更全面的数据集来发现相关的特征。红肉消费一直与结直肠癌的发病率相关，可能的机制是通过由 N-亚硝基化合物 (NOC) 诱导的烷化损伤引起的诱变。然而，这种突变损伤尚未在患者的肿瘤中直接观察到。

Carino Gurjao等人利用了 900 例 CRC 病例的全外显子组测序数据发现了以前在 CRC 中未描述的烷基化特征，然后在正常结肠隐窝中显示了类似的突变过程。

结直肠肿瘤和正常结肠隐窝中的活性突变特征

研究者通过整合临床、病理和甲基化数据证实了四种突变过程的病因。携带POLE核酸外切酶结构域突变的肿瘤在特征 c-POLEa 和 c-POLEb 中显著富集（分别为 p = 2.3 × 10^-5 和 p = 1.8 × 10^-6，Mann-Whitney U 检验）。类似地，具有正交评估的微卫星不稳定性 (MSI) 高状态的患者在特征 c-dMMRa 和 c-dMMRb 中明显富集（两者的 p <2×10^-16，Mann-Whitney U 检验）。签名 c-Age 还显示出与患者诊断时的年龄相关（p = 1.7×10-5，Mann-Whitney U 检验）。MGMT是修复烷化损伤的核心基因。在具有可用MGMT启动子甲基化数据的测序样本中，我们观察到具有甲基化MGMT启动子的肿瘤富含标志性 c-烷基化（p = 6.6×10-3，Mann-Whitney U 检验），进一步支持这一特征代表了烷化损伤增加的生物学后果。

结肠细胞中的活性突变特征。

烷基化损伤的饮食模式

为了测试饮食成分是否有助于 CRC 中的烷化特征，研究利用了 NHS 和 HPFS 队列中每天以克为单位的肉、家禽和鱼类消耗量的前瞻性收集重复测量结果。所有可用的红肉变量都显示出诊断前摄入量与 CRC 中的烷化损伤之间存在显著的正相关。其他饮食变量（鱼和鸡的摄入量）和生活方式因素的体重指数、饮酒、吸烟和身体活动）未显示与烷化特征有任何明显关联。此外，没有其他 CRC 突变过程显示与红肉摄入量显著相关。值得注意的是，MGMT启动子甲基化没有因食用红肉而不同（p=0.51）。当调整红肉摄入量时，男性和女性 CRC 患者之间的烷化损伤没有差异（p = 0.27）。与近端结肠相比，远端结直肠标本在肿瘤中表现出更高的烷化损伤（NHS/HPFS 中 p = 1.4×10^-4，TCGA 中 p = 1.9×10^-8）和正常隐窝（p = 0.022）。

烷基化损伤的致癌性

突变过程增加了某些三核苷酸环境中特定驱动突变的可能性。为了找到与烷基化特征相关的驱动突变，我们设计了一个简单的模型，它预测了针对非 MSI 高、非POLE突变肿瘤中CRC 复发驱动程序的突变过程的相对可能性。PIK3CA p.E545K (TCA>TTA) 也被预测主要是烷基化特征的目标（相对可能性 = 87%）。本文研究结果表明，与所有其他肿瘤相比，具有KRAS p.G12D、KRAS p.G13D 或PIK3CA p.E545K 突变型 CRC 的 CRC 富含烷化特征（p = 0.013）。另外研究检查了有序烷基化突变特征四分位数的患者存活率，发现肿瘤具有高烷基化损伤的患者具有较差的 CRC 特异性存活率（p = 0.036）。此外，在单变量和多变量 Cox 比例风险回归分析中，较高的烷化特征贡献与较差的 CRC 特异性生存相关（分别为 p= 0.015 和 p = 0.036）。

烷化损伤的致癌效力。

本研究利用了多年来重复饮食测量的综合数据集提供了独特的证据，支持饮食行为对结直肠癌发生的直接影响。此外，正常黏膜中存在类似的烷基化特征支持早期饮食干预的效用，并建议在MGMT甲基化癌前组织中采用潜在的精确预防方法。总之，研究举例说明了大规模分子流行病学研究在阐明癌症发病机制和通过生活方式改变（例如饮食干预）指导预防工作方面的潜在作用。（生物谷bioon）

参考文献：Discovery and Features of an Alkylating Signature in Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2021 Oct;11(10):2446-2455. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1656. Epub 2021 Jun 17.