《科学》：DNA断裂，“阴魂不散”！科学家首次证实，DNA双链断裂修复后，相关位点基因表达仍受损，且会遗传给子代细胞

本周一，《自然》杂志的一篇新闻报道显示，纽约一家名为曼哈顿基因组的科技公司，宣布要通过对人类胚胎进行基因编辑来预防遗传病[1]。

此消息一出来，就引起很多科学家的担忧，毕竟贺建奎在2018年发布的“世界首个基因编辑婴儿已诞生”的消息，让基因编辑技术至今还笼罩在重重阴云之下[2]。

要知道，改变人类胚胎基因组所面临的安全性问题，目前还是无法估量的。

今天，由丹麦哥本哈根大学Jiri Lukas和Susanne Bantele领衔的研究团队，在《科学》杂志发表的一篇研究论文，又给CRISPR等基因编辑技术敲响了大大的警钟[3]。

他们在人为制造了DNA断裂之后，追踪了基因组结构和基因活性的变化，他们看到的研究数据让人震惊：即使DNA完成修复后，受损区域仍然处于错误折叠状态，这不仅会导致基因表达降低，而且这些变化还会遗传给子细胞。

不难想象，如果在胚胎阶段实施基于基因编辑技术的基因改造，上述变化不仅会影响个体的生命健康，还有可能将这种健康风险遗传给子孙后代。

说起遗传信息，我们首先想到的就是DNA序列。实际上，除了DNA序列之外，遗传信息至少还有三种存储方式：DNA/组蛋白的表观遗传修饰、染色质的三维结构和非编码RNA等。

染色质结构是通过层级折叠形成的，从小的环状结构开始，随后形成较大的拓扑关联结构域（TAD）和染色质区室，最终构成顺式染色体结构区域和反式染色体功能区域。由于染色质折叠能够影响线性基因组片段的空间位置关系，因此人们一直认为染色质折叠会影响基因的转录。

DNA双链断裂（DSB）对三维基因组结构的破坏尤为突出，它会导致周围染色质大片段的重组，包括染色质致密性和流动性的剧烈变化、组蛋白的翻译后修饰，以及广泛的拓扑结构重排。显然，DSB修复虽然保住了DNA序列，但是会影响遗传信息的其他存储形式。至于DSB修复后的变化对基因的表达有哪些影响，目前还无人知晓。这种知识上的空白，阻碍了我们对基因毒性应激长期后果的理解。

Lukas/Bantele团队就打算深入研究，受DNA断裂影响的基因组位点的三维结构和功能。他们首先探究了单个Cas9 DNA双链断裂，是否会影响断裂位点基因的转录活性。他们选择的基因是c-MYC，它位于8号染色体上一个2.8Mb的TAD区域内。他们在覆盖整个c-MYC的TAD区域内的12个Cas9切割位点上分别进行了检测，结果发现c-MYC TAD中任何位置（哪怕切割位点距离c-MYC非常遥远）的单个Cas9 DSB都会对c-MYC蛋白表达产生持久影响。

考虑到c-MYC基因的转录依赖于其拓扑结构，上述结果有可能是此类基因独有的现象。不过，Lukas/Bantele团队后续的研究结果表明，上述现象不是c-MYC基因独有的，整个c-MYC TAD中所包含的基因表达，都受到单个Cas9 DSB的深刻影响。以上实验结果说明，一个位点即使在完成DSB修复后，基因表达仍会受到长期和持久的损害。

那DSB及其修复对相关位点基因表达的持久损害作用，究竟有多深远呢。Lukas/Bantele团队的发现让人吃惊：单个DSB就能改变断裂位点周围染色质的空间结构，并影响相关基因的转录输出，并且这种改变能够跨越多个分裂世代的细胞进行传播。也就是说，染色质重排不仅与DSB相关，而且在DNA修复后仍然存在，并可传递给后续的子代细胞。从机制上来看，研究人员注意到，DSB修复后TAD内的长程相互作用出现了部分丧失。

在研究的最后，Lukas/Bantele团队还分析了DSB修复后，恢复的基因位点是否仍能正确响应相应的生理信号。研究结果显示，DSB修复后的c-MYC基因座，对生理刺激的反应仍然较弱。这些结果表明，虽然基因组位点在经历DNA断裂并从中恢复，但DSB严重损害了基因调控元件感知和响应生理刺激的能力。

总的来说，哥本哈根大学Lukas/Bantele团队的这项研究成果表明，暴露于DNA断裂的活跃转录基因组位点，在修复后会出现染色质结构的改变，并伴有持续的转录减弱，这种减弱甚至可以遗传给子代细胞。毫无疑问，这一发现拓宽了DNA断裂的病理生理后果，也让我们重新思考基因组编辑的可能后果。

参考文献：

[1].Ledford H. 'Biotech Barbie' says the time has come to consider CRISPR babies. Do scientists agree?. Nature. Published online November 3, 2025. doi:10.1038/d41586-025-03554-y

[2].https://mp.weixin.qq.com/s/70-n2fCaos6-ksfTnqVSzg

[3].Bantele S, Mordini I, Biran A, et al. Repair of DNA double-strand breaks leaves heritable impairment to genome function. Science. 2025;390(6773):eadk6662. doi:10.1126/science.adk6662