生物谷推荐： 11月必看的重磅级研究Top10！

转眼间11月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！

【1】Sci Adv：科学家在糖尿病患者中发现有望有效预防心血管疾病发生的特殊靶点

doi：10.1126/sciadv.adj1019

根据美国疾控中心数据显示，美国有超过10%的人都被诊断为糖尿病，这些糖尿病患者中有大约7.5%的患者会在其一生中经历心血管疾病事件，比如心脏病发作或中风等。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Inhibition of neutrophil extracellular trap formation alleviates vascular dysfunction in type 1 diabetic mice”的研究报告中，来自密歇根大学等机构的科学家们通过研究发现了一种潜在的靶标，当在预防心血管功能障碍方面，这或许是糖尿病患者发生诸如心脏病发作或中风等心血管事件的第一步。

科学家在糖尿病患者中发现有望有效预防心血管疾病发生的特殊靶点。

图片来源：Science Advances (2023). DOI:10.1126/sciadv.adj1019

研究人员发现，中性粒细胞胞外诱捕网（NETs，neutrophil extracellular traps）的过量产生或许是糖尿病患者机体血管功能异常的一个重要因素；中性粒细胞是一种特殊的白细胞，其能帮助机体抵御感染，且主要负责NETs的产生，NETs旨在作为抵御多种细菌和病毒感染的第一反应者，但其在慢性自身免疫性疾病或炎性疾病（比如狼疮或糖尿病）中会过度活跃，当这种情况发生时，NETs就会产生血管问题。

研究者Jason Knight博士说道，NETs的过量产生是自身免疫性风湿病患者出现炎症最常见的一种因素；这项研究中我们通过联合研究将对NETs的研究扩展到了糖尿病研究领域。研究人员注意到其它科学家们阐明了NETs在某些糖尿病并发症中所扮演的关键角色，比如视网膜损伤和伤口愈合方面的问题，于是他们想知道是否这种关联也会延伸到血管功能障碍上，根据此前的研究结果，这或许能作为一种值得深入探索的主题。

【2】Nat Cancer：药物伊美司他有望治疗人类急性髓性白血病和其它类型癌症

doi：10.1038/s43018-023-00653-5

端粒酶能在包括急性髓性白血病（AML）在内的大多数人类癌症中实现永久复制，伊美司他（Imetelstat）是一种首创端粒酶抑制剂，其对骨髓纤维化和骨髓增生异常综合征均有一定的临床疗效。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Imetelstat-mediated alterations in fatty acid metabolism to induce ferroptosis as a therapeutic strategy for acute myeloid leukemia”的研究报告中，来自澳大利亚QIMR Berghofer医学研究所等机构的科学家们通过研究有望开启一种靶向作用急性髓性白血病的全新疗法，或能为那些对当前疗法不再产生反应的患者带来一定的治疗希望；相关研究结果不仅能推动血液癌症疗法的开发，对于治疗其它类型的癌症也具有非常重要的意义。

这项研究中，研究人员在调查药物伊美司他有效杀灭白血病细胞时获得了一项意外的发现，他们发现，该药物能诱导一种称之为铁死亡（ferroptosis）的细胞死亡方式，同时他们还首次揭示了在利用该药物治疗的白血病样本中诱发细胞死亡的详细生物学过程。这一研究发现或有望推动伊美司他在骨髓发育不良和急性髓性白血病患者机体中进行的世界首个II期临床试验，目前该试验正在澳大利亚的布里斯班皇家妇女医院和阿德莱德皇家医院，及德国和法国的一些地点进行。

尽管这项研究尚处于发现的早期阶段，但其或许会为血液癌症患者的治疗带来一种新的治疗策略；Lane教授说道，这或许让我们非常兴奋，因为其本质上意味着我们能拥有一种杀死血液癌症细胞的新型武器，以及一本能解释这一武器如何发挥作用的使用手册。血液癌症通常在扩散到全身时才会被诊断出来，因此诸如手术和放疗等治疗手段的效果往往要差得多，传统的化疗有时并不会发挥作用，而且有些患者根本不会产生反应。

【3】Science：发现证据表明猴痘病毒自2016年以来在人类中传播

doi：10.1126/science.adg8116

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“APOBEC3 deaminase editing in mpox virus as evidence for sustained human transmission since at least 2016”的研究报告中，来自国外的研究人员通过研究发现了猴痘（monkeypox， 也称为mpox）自2016年以来一直在人类中流行的证据。他们利用贝叶斯进化分析法对导致猴痘的猴痘病毒进行了分析，结果表明这种病毒的基因组历史包括了多年来因人类感染而发生的变化。

20 世纪 50 年代，丹麦的一群实验猴患病后，人们首次发现了猴痘病毒。20 年后，在非洲的一名人类身上发现了首例猴痘病例。在随后的几十年里，人类出现了数例该疾病病例，而且所有病例都被归因于这种病毒从其他哺乳动物身上跳跃而来。然后，2017 年，尼日利亚爆发了一次猴痘疫情，到 2022 年，猴痘疫情已经蔓延到全球，这表明猴痘病毒已经进化到可以在不同人之间传播。在这项新的研究中，这些作者仔细研究了猴痘病毒背后的病毒基因组，以进一步了解它的进化史，特别是它与人类感染的关系。

这些作者对猴痘病毒的基因组进行了测序，以进一步了解它的进化史。他们发现，IIb支系是在世界各地传播的猴痘病毒。他们还注意到，这种病毒看起来与以前在非洲出现过的其他毒株不同。

【4】Neuron：识别出一种能调节机体衰老和生物体寿命的特殊免疫分子

doi：10.1016/j.neuron.2023.07.010

衰老是影响所有生物体的一种自然过程，其会促使机体发生行为和能力的逐渐改变，此前研究结果强调了多个可能会促进机体衰老的生理学因素，包括机体的免疫反应、活性氧（即自由基）和抗氧化剂产生之间的失衡以及睡眠障碍。尽管有充分的证据揭示机体衰老和这些不同因素之间的关联，但对于其之间的关联，研究人员依然知之甚少。近日，一篇发表在国际杂志Neuron上题为“A novel immune modulator IM33 mediates a glia-gut-neuronal axis that controls lifespan”的研究报告中，来自华盛顿大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种特殊的免疫分子，其在调节机体衰老过程和生物体寿命方面发挥着重要角色。

识别出一种能调节机体衰老和生物体寿命的特殊免疫分子。

图片来源：Neuron (2023). DOI:10.1016/j.neuron.2023.07.010

研究者Wangchao Xu博士表示，此前研究中我们发现了一种名为Slpi的基因或许是老年小鼠机体脑膜中被最高调节的基因，Slpi基因在进化上是保守的，其在果蝇机体中有一种名为IM33的同源物，这或许就会促使其转向果蝇来研究其在果蝇衰老过程中扮演的重要角色，并能利用其强大的遗传和短暂的寿命。同时，受其它实验室研究发现的启发，细胞因子能塑造动物机体的行为，于是研究人员就利用果蝇来筛选所有能调节果蝇行为的免疫效应子，结果发现IM33是一种睡眠调节因子。

在此前两项研究中，研究人员在小鼠机体中识别出了能参与机体衰老的特殊机制，并发现，细胞因子能影响动物机体的行为，随后，研究人员意识到，他们所发现的两种不同的生理现象是关联的，同时他们开始探索其二者之间的可能性关联。研究者Xu说道，这项研究中，我们利用了遗传学、神经科学、免疫学和微生物学多个学科方法，这些方法包括遗传扰动（genetic perturbation）、行为评估、微生物操控、神经元活性成像和分子测序，旨在研究IM33在机体衰老各个方面的重要作用。

【5】Nat Methods：一种新型软件工具CINEMA-OT或能解析免疫细胞的细胞因子“语言”

doi：10.1038/s41592-023-02040-5

单细胞技术的最新进展允许在单细胞分辨率下来进行实验干扰的特性描述，尽管目前研究人员已经开发出了能分析此类实验的方法，但尚未探索应用严格的因果框架来推断在单细胞水平下的治疗效果到底如何？近日，一篇发表在国际杂志Nature Methods上题为“Causal identification of single-cell experimental perturbation effects with CINEMA-OT”的研究报告中，来自耶鲁大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种复杂的细胞交流系统，其能允许免疫细胞对感染和癌症做出反应；相关研究结果揭示了不同的细胞是如何利用细胞因子来彼此相互间交流从而塑造机体免疫反应的。

这项研究中，研究人员利用了一种基于因果推测框架（CINEMA-OT，causal inference framework）的计算方法研究了个体机体的免疫细胞如何对细胞因子或调节炎症的细胞释放的小型蛋白的组合产生反应，他们发现，某些细胞因子或许具有一定的协同作用，相比个体的效应而言，这种协同效应能有到产生独特的基因激活程序，细胞因子信号的密码就好像一种语言一样能指导免疫细胞。

研究人员应用CINEMA-OT并利用实验室培养的人类肺部组织进行研究来阐明当暴露于普通感冒病毒、香烟烟雾以及同时暴露于两种之中时所产生的反应，分析结果表明，在香烟烟雾存在的情况下，单个细胞对病毒感染的反应不同，烟草烟雾抑制了很多细胞类型中的抗病毒防御机制。研究者David van Dijk说道，由于测定细胞的过程具有一定的破坏性，因此追踪细胞反应具有一定的挑战性，为了解决这一问题，我们利用来自因果推断的想法构建了一种新算法，其能匹配实验条件下的细胞并能推断细胞对信号所产生的反应。

【6】NEJM：每25人中就有1人携带与寿命缩短相关的基因型

doi：10.1056/NEJMoa2300792

近日，一篇发表在国际杂志New England Journal of Medicine上题为“Actionable Genotypes and Their Association with Life Span in Iceland”的研究报告中，来自deCODE Genetics公司等机构的科学家们发表了一项关于冰岛人口检测到可操作的基因型与其寿命之间关联的研究，相关研究结果或能促进冰岛政府宣布在全国范围内开展精准化的医疗服务。

图片来源：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2300792

由于向人群提供精准化的医疗服务需要大量的人口基因组学、转录组学和蛋白质组学数据，冰岛人目前非常适合这项研究工作，因为其拥有前所未有的大量此类数据；这项研究中，研究人员重点关注会增加疾病风险的基因型，而关于这些疾病的预防或治疗措施已经被建立了起来；科学家们使用一种基于人口的数据集，包括5.8万名全基因组测序的冰岛人，旨在评估携带可操作基因型的个体的比例。

利用来自美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）指南中的73个可操作的基因列表，研究人员发现有4%的冰岛人机体中携带有1个或多个基因的可操作基因型，由这些基因型所引起的疾病包括心血管疾病、癌症和代谢性疾病等。这项研究评估了可操作的基因型与其携带者寿命之间的关系，在促癌基因型携带者中所观察到的影响效应最大，其中位生存期要比非携带者短3年时间。易患乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌的BRCA2致病性突变会让个体的寿命缩短7年，而引起高胆固醇和心血管疾病的LDLR突变体则会让个体的寿命缩短6年。

【7】Cell：我国科学家在世界上培育出首个胚胎干细胞嵌合体猴子

doi：10.1016/j.cell.2023.10.005

近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Live birth of chimeric monkey with high contribution from embryonic stem cells”的研究报告中，来自中国多个研究机构的研究人员报道了一只猴子的活产，这只猴子体内含有大量来自猴子胚胎干细胞系的细胞。这只“嵌合体”猴子是由来自同一个猴子物种的两个基因不同的胚胎的细胞组成。这一点之前之前在大鼠和小鼠身上得到证实，但是在此之前，还没有在包括非人灵长类动物在内的其他物种身上得到证实。

研究者表示，这是该领域长期追求的目标。这项新的研究不仅对了解包括人类在内的其他灵长类动物的原始态多能性（naive pluripotency）有意义，而且对基因工程和物种保护也有相关的现实意义。具体来说，这项新研究可能帮助我们生成更精确的猴子模型，用于研究神经系统疾病以及其他生物医学研究。这项新研究中使用的猴子是食蟹猴或长尾猴，是生物医学研究中常见的灵长类动物。这些作者首先利用从七天大的囊胚中取出的细胞建立了九个胚胎干细胞系。然后，他们将这些胚胎干细胞系放入培养液中培养，以增强它们分化成不同细胞类型的能力。

他们对这些胚胎干细胞进行了一系列不同的测试，以确认它们具有多能性，即能够分化成制造活体动物所需的所有细胞类型。这些胚胎干细胞还被标记上绿色荧光蛋白标签，这样他们就能确定在任何发育和存活的动物中，哪些组织是由这些胚胎干细胞生长出来的。最终，他们选择了其中的一部分胚胎干细胞，将它们注入早期猴子桑椹胚（胚胎4至5天大）中。这些桑椹胚随后被植入雌性猴子体内，结果有12只雌性猴子怀孕，6只活产。

【8】Nat Genet：科学家在“黑暗基因组”中发现能显著改善癌症T细胞疗法疗效的主要调节子

doi：10.1038/s41588-023-01554-0

对过继T细胞疗法的临床反应与细胞产物的转录和表观遗传学状态有关，因此，发现调节T细胞基因网络的调节自及其相应的表型或许具有改善T细胞疗法的潜力。近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Transcriptional and Epigenetic Regulators of Human CD8 T cell Function Identified Through Orthogonal CRISPR Screens”的研究报告中，来自杜克大学等机构的科学家们成功将CRISPR技术应用于人类免疫细胞基因功能的高通量筛选中，并发现基因组中的单一主要调节子或能被用来重编程T细胞中数千个基因网络，并能够能大大增强对癌细胞的杀伤能力。

这种主要的调节因子被称为BATF3，其是研究人员发现并用来测试用于改善T细胞疗法的多个基因之一，这些靶点以及用来识别、测试和控制它们的方法，能制造出目前正在使用以及正在开发具有较大潜力的任何T细胞疗法，结合其它研究进展，这一研究平台或许就能实现通用且现成的治疗版本，并能扩展到治疗诸如自身免疫性疾病等其它疾病领域中。T细胞疗法在治疗癌症上已经有10年历史了，最近的版本主要涉及对免疫系统的主要士兵进行重编程从而寻找并摧毁其可能会被忽略的癌细胞，目前许多公司都在努力改进这项技术，主要是通过利用基因工程技术来指导T细胞如何识别癌细胞，并使其更加有效地摧毁它们。

目前已经有6种FDA批准的T细胞疗法用于治疗特定的白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤，然而，尽管在某些研究中有一定成功的迹象，但这种方法在应用到实体瘤中时或许会表现不佳，实体瘤通常会给T细胞带来巨大的物理障碍，从让其无法克服，而呈现靶点的癌细胞的绝对数量和密度也会导致T细胞衰竭，并让攻击者变得筋疲力尽，以至于其无法发起机体的抗肿瘤反应。研究者Charles Gersbach说道，在某些情况下，T细胞疗法就像一种神奇的药物能发挥作用一样，但在大多数情况下其几乎没有任何作用。

【9】JAMA Netw Open：2型糖尿病或与机体结直肠癌风险增加直接相关

doi：10.1001/jamanetworkopen.2023.43333

2型糖尿病和结直肠癌对低社会经济状态和非洲裔美国人的负担往往不成比例，尽管糖尿病是一个新出现的结直肠癌风险因素，但在这些人群中糖尿病和结直肠癌之间的关联目前尚未得到充分的研究。近日，一篇发表在国际杂志JAMA Network Open上题为“Type 2 Diabetes and Colorectal Cancer Risk”的研究报告中，来自威斯康星大学等机构的科学家们通过研究发现，2型糖尿病或与机体患结直肠癌风险增加有关，而对于没有进行结肠镜检查和有吸烟史的个体而言，这种关联性或许会更强一些。

文章中，研究人员利用来自前瞻性南方社区队列研究中的数据进行了一项队列研究，旨在分析是否在未被充分研究的人群中其机体患糖尿病与结直肠癌风险之间存在一定关联，这些数据包括54，597名参与者，其中包括66%的非洲裔美国人，53%的参与者年收入低于1.5万美元。

研究结果发现，在25，992名糖尿病参与者中有289名患者患上了结直肠癌，而在28，605未患糖尿病的参与者中有197名个体患上了结直肠癌，糖尿病和结直肠癌风险增加之间存在一定关联，其危险比为1.47。在没有进行结肠镜筛查的参与者和有吸烟史的参与者中，这种关联性或许更大，其风险比分别为2.07和1.62，或许是由于癌症筛查的差异；最近诊断为糖尿病的参与者中或许也存在更大的关联性，或许是由于最近参与者进行了癌症筛查，糖尿病持续时间少于5年vs持续时间在5-10年：风险比为2.55。

【10】Nat Commun：科学家发现能调节自然杀伤性细胞免疫记忆的关键分子

doi：10.1038/s41467-023-42578-8

免疫记忆是机体适应性免疫系统的标志，尽管自然杀伤性细胞（NK cells）是对于宿主机体即时防御系统非常重要的先天性免疫细胞，但其也能分化为记忆NK细胞，目前研究人员并未完全阐明控制这种分化过程背后的分子机制。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Themis2 regulates natural killer cell memory function and formation”的研究报告中，来自日本筑波大学等机构的科学家们通过研究在NK细胞中识别出了一种名为Themis2的关键分子，NK细胞在清除机体中被病毒感染的细胞上扮演着重要角色，Themis2分子能记住病毒抗原并进一步调节这些NK细胞分化为更具潜能的免疫记忆NK细胞，从而增强其杀伤能力和整体的功能。

科学家发现能调节自然杀伤性细胞免疫记忆的关键分子。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-42578-8

病毒感染往往会对机体健康构成严重威胁，NK细胞或能作为抵御病毒感染细胞的主要防御手段，当病毒侵袭机体后，宿主机体的免疫系统就会保留对病毒的记忆，从而在体内存在较长一段时间，然而，科学家们认为，NK细胞并不能够分化为能强大抵御随后病毒入侵感染的免疫记忆NK细胞。

这项最新研究或许就挑战了这一理论，研究人员发现，NK细胞的确能记住病毒的抗原并分化为具有相当杀伤能力的免疫记忆NK细胞，然而，这一过程背后的分子机制，科学家们或许还需要充分阐明。研究人员发现，位于NK细胞细胞质中的Themis2分子在调节免疫记忆NK细胞的分化和功能方面扮演着至关重要的角色。（生物谷Bioon.com）

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