Nat Commun: 研究揭示分歧杆菌感染过程中多核巨细胞的形成机制

来源：本站原创 2021-04-04 03:18

由分枝杆菌（mycobacteria）感染引发的免疫反应其特征是肉芽肿的形成，其中包含一种独特的巨噬细胞类型——“多核巨细胞（multinucleated giant cells）”。此前研究发现，多核巨细胞（MGC）的形成依赖于Toll样受体激活引发的DNA损伤以及细胞周期的调整。然而，这类特殊巨噬细胞的形成来源，或者说其前体细胞的身份目前扔不清除。在最近

2020年4月4日讯/生物谷BIOON/---由分枝杆菌（mycobacteria）感染引发的免疫反应其特征是肉芽肿的形成，其中包含一种独特的巨噬细胞类型——“多核巨细胞（multinucleated giant cells）”。此前研究发现，多核巨细胞（MGC）的形成依赖于Toll样受体激活引发的DNA损伤以及细胞周期的调整。然而，这类特殊巨噬细胞的形成来源，或者说其前体细胞的身份目前扔不清除。在最近发表在《Nature Communications》杂志上的一项研究中，来自德国Freiburg大学医学院的Philipp Henneke教授等人发现该类细胞是由单核细胞前体（cMoP）演化而来，而且这类前体细胞能够受分歧杆菌的诱导产生特定的细胞因子。此外，这些前体细胞具有高度的聚集胆固醇以及脂肪分子的能力，而后者对于MGC的形成则是必需的。

（图片来源：www.nature.com）

此前研究表明，在TLR2诱导或分歧杆菌刺激下，巨噬细胞前体细胞相比成熟的巨噬细胞具有更高的，向MGC转化的潜力，对此作者试图寻找这群MGC前体细胞。首先，他们从Cx3cr1gfp/+报告基因小鼠骨髓中分选得到了包括单核细胞（MC），单核细胞前体细胞（cMoP），单核-树突状细胞前体细胞（MDP）以及Lin− c-kit+前体细胞。比较研究结果显示，在接受分歧杆菌来源的glycolipid lipomannan（LM）刺激下，cMoP具有远胜于其它细胞亚群的，形成MGC的能力。其它类型的刺激条件下（例如BCG以及M-CSF），cMoP依然具有相比其它亚群更为明显的向MGC转化的能力，上述结果表cMoP是潜在的MGC的前体细胞。

（图1，cMoP是MGC的前体细胞）

进一步，作者对cMoP的特征进行了分析。结果显示，cMoP同时具备巨噬细胞以及其前体细胞的相关特性。例如，FSCE染色结果显示其具有很高的体外增殖能力，而LM刺激则能够大幅降低其增殖速率。而在受到灭活分子杆菌刺激下，cMoP的凋亡比例以及线粒体膜电势（凋亡的指标之一）明显低于成熟的巨噬细胞。cMoP与成熟的巨噬细胞拥有相当的TLR2以及TLR6表达量，然而用于识别细菌RNA的TLR13的表达量则明显低于成熟巨噬细胞。

（图2，cMoP同时具备前体细胞与成熟巨噬细胞的特征）

之后，作者在体外诱导cMoP形成单核细胞，并且对这群分化后的细胞进行了分析。结果显示，分化形成的单核细胞同样具备再次分化形成MGC的能力。在此基础上，作者发现胆固醇的合成以及脂肪酸的代谢对于维持cMoP向MGC的分化潜能至关重要。众所周知，胆固醇是细胞膜不可或缺的结构成分，也是细胞增殖所必需的组分。CSFE染色实验结果表明，cMoP高水平的胆固醇代谢伴随着其更强的增殖能力。此外，相比成熟的巨噬细胞，cMoP在BCG刺激下展现出更强的脂肪酸代谢活性以及胆固醇/脂肪酸的积累趋势。在此基础上，作者通过fluoremetric amplex red荧光染色实验对cMoP的胆固醇水平进行了定量研究。结果显示，BCG刺激能够显著提高其胞内的胆固醇水平，同时伴随着一系列相关代谢通路基因表达量的改变，这些变化均能够影响cMoP向MGC的转化。

（图3，胆固醇的积累对于cMoP向MGC的分化至关重要）

综上，作者利用一系列系统的细胞生物学研究手段，证明了cMoP是MGC的前体细胞，并且强调了脂质代谢对其分化为MGC的影响。该结果对分歧杆菌感染的进一步研究以及临床治疗均具有长远的意义。（生物谷 Bioon.com）

原始出处：Lösslein, A.K., Lohrmann, F., Scheuermann, L. et al. Monocyte progenitors give rise to multinucleated giant cells. Nat Commun 12, 2027 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-22103-5

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