Cell Rep:RORa 对 T 细胞介导的结肠炎中的 mTORC1 活性至关重要

炎症性肠病(IBD)是由致病性T细胞驱动的多因素慢性肠道炎症，其中很大一部分患者对当前的抗炎机制具有耐药性。结肠炎致病性和耐药性的机制尚不完全清楚。在这里，作者证明RORa在活动期UC患者中高表达，特别是在抗tnf治疗无效的患者中。CD4+ T 细胞中的 Rora 缺陷大大减少了结肠炎的发展。 

从机制上讲，RORa 调节结肠中的 T 细胞浸润并抑制 T 细胞凋亡。同时，全基因组占据率和转录组分析结果显示，RORa促进了mTORC1的激活。mTORC1信号在活跃的UC患者中也过度激活，这对于T细胞介导的结肠炎是必要的。因此，本究结果表明，CD4+ T细胞中的RORa-mTORC1轴在促进IBD中发挥了关键作用。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109682

炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，是一种由遗传和环境因素共同导致的慢性肠道炎症性疾病，发病率不断上升。生物药物用于难治性和重症患者。然而，20% ~40% 的患者对 TNF 阻断剂表现出原发性无反应，并且相当比例的反应者随着时间的推移变得难治。到目前为止，结肠炎的发病机制和耐药性尚未完全了解。

淋巴细胞的扩张和失调是导致肠道炎症的关键因素。在抗tnf耐药的CD患者中发现活化的T细胞具有独特的特征。在抗 TNF 治疗期间，与那些有反应的患者相比，无反应者的黏膜 IL-23p19、IL-23R 和 IL-17A 表达升高。此外，在类风湿关节炎患者中，循环辅助T 17 (Th17)细胞的基线水平增加与较差的抗tnf反应相关。这些结果表明，T细胞，特别是Th17细胞，能调节抗tnf反应性。为了支持这一观点，遗传关联分析揭示了与Th17细胞相关的潜在危险因素，并通过靶向IL-23、IL-6R和JAK抑制Th17细胞，在临床试验中确实显示了有益的效果。

Th17 细胞在维持稳态屏障功能和介导对细胞外病原体的防御方面至关重要，而过度的 Th17 细胞反应会导致严重的炎症并促进多种自身免疫疾病。Th17细胞的发育受多种转录因子的调控。作者首先发现RORa是一个重要的转录因子，能调节Th17细胞的发育并促进实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型，而RORa和RORgt双缺失完全消除了Th17细胞的发育。

mTOR 形成两个复合体 mTOR complex 1 (mTORC1) 和 mTORC2，具有不同的结合伙伴和靶标。在T细胞中，mTORC1激活支持T细胞的激活、存活和增殖，也参与T细胞命运的决定。强mTORC1和mTORC2信号分别促进效应T细胞分化，而Treg和记忆T细胞需要低或中等mTORC1活性。据报道，在UC患者中， mTORC1信号在结肠上皮中过度激活，结肠上皮特异性mTORC1缺失可改善DSS结肠炎模型中的肠道炎症。

RORa 对 T 细胞介导的结肠炎中的 mTORC1 活性至关重要

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109682

综上所述，该数据已经确定了RORa在抗tnf治疗无应答的UC患者中的高表达，并证明了它在T细胞介导的结肠炎中的重要作用。RORa 是 mTORC1 最佳激活所必需的，mTORC1 在 UC 患者中过度激活，并在诱导肠道炎症中促进 T 细胞致病性。该工作可能为人类IBD的精确治疗带来光明。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xinxin Chi et al. RORa is critical for mTORC1 activity in T cell-mediated colitis. Cell Rep. 2021 Sep 14;36(11):109682. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109682.