中山大学癌症研究中心李志铭团队揭示了Chiauranib可能为淋巴瘤患者提供一种有前途的治疗方法

来源：生物谷原创 2023-05-30 09:49

结外NK/T细胞淋巴瘤(NKTL)，鼻型(Enkl)，是一种典型的结外淋巴瘤，以血管损伤和破坏、明显坏死、细胞毒表型和EBV相关为特征。中国、日本、韩国和南美部分地区是主要的首选地区。

结外NK/T细胞淋巴瘤(NKTL)，鼻型(Enkl)，是一种典型的结外淋巴瘤，以血管损伤和破坏、明显坏死、细胞毒表型和EBV相关为特征。中国、日本、韩国和南美部分地区是主要的首选地区。

NKTL是一种侵袭性淋巴瘤，预后差。到目前为止，能够帮助指导治疗的III期临床试验仍然很少。在复发/难治的患者队列中发现的数据更少。NKTL被证明对CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)化疗不敏感，即使在最大剂量强度下也是如此。

虽然大约70%-90%的早期患者和15%-65%的晚期患者在初次治疗后获得完全缓解(CR)，但也有一部分患者最终经历了25%至60%的复发，具体取决于治疗方式。目前，晚期NKTL患者的长期存活率仍然较低。因此，迫切需要新的药物和实用的治疗方法。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05833-w

近日，来自中山大学癌症研究中心李志铭团队的研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为“Inhibition of extranodal NK/T-cell lymphoma by Chiauranib through an AIF-dependent pathway and its synergy with L-asparaginase”的文章，该研究首次证实了Chiauranib通过激活AIF依赖的细胞凋亡通路对NKTL的积极疗效。Chiauranib的新颖性和多靶点，以及与L-天冬酰胺酶的协同作用，可能为NKTL患者提供一种有前途的治疗方法。

结外NK/T细胞淋巴瘤(NKTL)是一种少见的侵袭性结外淋巴瘤，预后不良。目前，对晚期疾病或复发/复发性疾病的患者的治疗选择非常有限。在本研究中，研究者发现Chiauranib，一种口服的选择性丝氨酸-苏氨酸激酶(极光B，VEGFRs，PDGFR，CSF1R，c-Kit)的小分子抑制剂，与其他类型的癌细胞一样，在体外和体内都能抑制NKTL细胞的增殖，诱导细胞周期停滞，并抑制微血管密度。

令人惊讶的是，Chiauranib通过触发AIF依赖的细胞凋亡，而不是传统的Cyt-c/caspase线粒体凋亡途径，展示了一种新的诱导NKTL细胞凋亡的作用。AIF在体外和体内的下调显著阻断了Chiauranib对NKTL的疗效。

从机制上讲，AIF从线粒体中的释放是由于AKT-GSK3β途径上调VDAC1和激活钙依赖的m-钙蛋白，从而促进VDAC1的切割，从而允许AIF的释放。值得注意的是，Bax在NKTL细胞和患者组织中的低表达抑制了Cyt-c的释放。其结果是抑制了Cyt-c/caspase线粒体途径，提示针对这一传统途径的药物可能对NKTL无效。

此外，研究者还发现L-天冬酰胺酶在NKTL细胞中触发了CD95(Fas/Apo-1)caspase8-caspase3的凋亡通路，并且Chiauranib和L-天冬酰胺酶联合应用具有协同作用，提示两种药物联合治疗NKTL是可行的。