美国FDA批准欧狄沃®（纳武利尤单抗）联合伊匹木单抗成为且目前**获批的免疫疗法，用于既往未经治疗的、不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者
来源：生物谷 2020-10-09 20:47
百时美施贵宝于近日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准欧狄沃（360mg，每3周一次）联合伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次）用于一线治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者。1 该批准是基于III期临床研究CheckMate -743的预设期中分析的结果。研究显示，在随访至少22.1个月后3，欧狄沃联合伊匹木单抗组（n=303）
百时美施贵宝于近日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准欧狄沃（360mg，每3周一次）联合伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次）用于一线治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者。1 该批准是基于III期临床研究CheckMate -743的预设期中分析的结果。研究显示，在随访至少22.1个月后3，欧狄沃联合伊匹木单抗组（n=303）患者的总生存期(OS）优于含铂标准化疗组（n=302）（风险比[HR]：0.74 [95%置信区间: 0.61, 0.89]；p=0.002），双免疫治疗组的中位总生存期（mOS）为18.1个月（95%置信区间：16.8, 21.5），化疗组为14.1个月（95%置信区间：12.5, 16.2）1。双免疫治疗组患者2年生存率为41%，而化疗组仅为27%。1,3
该临床试验的研究者，美国德克萨斯大学安德森癌症中心胸部医学肿瘤科主任、间皮瘤项目负责人Anne S. Tsao博士表示：“恶性胸膜间皮瘤是一种罕见的癌症，治疗选择十分有限。对于确诊时已为晚期的患者，5年生存率仅为10%。2,4 CheckMate-743的研究结果表明，欧狄沃联合伊匹木单抗将成为新的一线标准治疗选择。这是一个令人振奋的消息，它不仅为罹患这种严重疾病的患者，也为关心他们的医护人员带来了希望。”
欧狄沃联合伊匹木单抗治疗的警告与注意事项包括免疫介导的不良事件，分别为肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎和肾功能不全、皮肤不良反应、脑炎及其它不良反应；输液反应；使用供体干细胞（异体移植）的干细胞移植并发症；胚胎-胎儿毒性；当欧狄沃与沙利度胺类似物和地塞米松联用时，会增加多发性骨髓瘤患者的死亡率，因此不建议在对照临床试验之外使用。1使用伊匹木单抗的警告与注意事项为：严重和致命的免疫介导不良反应，与输液相关反应，使用伊匹木单抗后发生异体造血干细胞移植的并发症，胚胎-胎儿毒性，以及与欧狄沃联用的相关风险。5请参阅下面的“重要安全性信息”章节。
这是欧狄沃联合伊匹木单抗在胸部肿瘤中获批用于一线治疗的第三个适应证。1此前，FDA已批准欧狄沃联合伊匹木单抗用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗，患者需接受FDA批准的PD-L1检测，确定其PD-L1表达≥1%，且无EGFR或ALK基因突变。1 此外，FDA还批准了欧狄沃联合伊匹木单抗及有限疗程化疗用于无EGFR或ALK基因突变的转移性或复发性NSCLC成人患者的一线治疗，接受该治疗的患者无论其PD-L1表达与否均可使用。1
百时美施贵宝公司美国总经理、肿瘤、免疫学及心血管负责人Adam Lenkowsky表示：“胸部肿瘤复杂且难治，我们专注于开发有望延长患者生命的免疫疗法。2,6就在几个月前，以欧狄沃联合伊匹木单抗为基础的免疫治疗获批两项用于特定非小细胞肺癌患者的一线适应症。现在，欧狄沃联合伊匹木单抗又在另一个胸部肿瘤中获批用于既往未经治疗的、不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者。基于今日的获批，欧狄沃联合伊匹木单抗将成为该领域15余年来首个获批的新的系统性疗法，有望帮助这些患者延长生命。” 1
欧狄沃联合伊匹木单抗是两种免疫检查点抑制剂的独特组合，具有潜在的协同作用机制，分别针对两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4）以帮助消灭肿瘤细胞：伊匹木单抗帮助激活和增殖T细胞，而欧狄沃有助于现有的T细胞发现肿瘤。伊匹木单抗激活的某些T细胞可以分化为记忆T细胞，从而有望实现长期的免疫反应。7,8,9,10,11,12 免疫治疗也有可能会靶向正常细胞，从而导致免疫介导的不良反应。这种反应可能会很严重，甚至可能致命1。请参阅“重要安全性信息”章节。
此次，FDA通过实时肿瘤审评（RTOR）试点项目，在不到6周的时间内就批准了新的补充生物制剂许可申请（sBLA）。RTOR项目旨在确保尽早为患者提供安全有效的治疗。13此项申请也加入了FDA的Orbis项目，澳大利亚、加拿大以及新加坡卫生监管机构与FDA对该申请进行了同步审评。
（伊匹木单抗尚未在中国大陆上市）
关于CheckMate -743
CheckMate-743是一项开放标签、多中心、随机、III期临床研究，旨在评估与标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）相比，欧狄沃联合伊匹木单抗用于治疗经组织学分型证实为不可切除的恶性胸膜间皮瘤，且在治疗开始前14天内未进行过系统性治疗或姑息性放疗的患者的治疗效果（n=605）。1该试验排除了患有间质性肺部疾病、活动性自身免疫疾病、临床需要进行系统性免疫抑制、或活动性脑转移的患者。1在该临床研究中，303例患者随机接受欧狄沃（3mg/kg，每2周一次）及伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次）治疗。302例患者随机接受顺铂（75 mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗，每3周一次，持续6个周期。1两组患者持续接受治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。其中在欧狄沃联合伊匹木单抗组，患者的最长治疗时间为24个月。1试验的主要终点为所有随机患者的总生存期（OS），1其他疗效指标包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR），由BICR根据修订后的RECIST标准进行评估。1
CheckMate -743研究部分安全性数据
接受欧狄沃联合伊匹木单抗治疗的患者中有23％的患者因不良反应永久停止治疗， 52％的患者因不良反应至少停止一次治疗。1另有4.7％的患者因不良反应永久停用伊匹木单抗。接受欧狄沃联合伊匹木单抗治疗的患者中有54％发生严重不良反应。1其中最常见的严重不良反应（≥2％）为肺炎、发热、腹泻、局限性肺炎、胸腔积液、呼吸困难、急性肾损伤、输液相关反应、肌肉骨骼疼痛和肺栓塞。1 4名（1.3％）患者发生致命不良反应，包括局限性肺炎、急性心力衰竭、败血症和脑炎。1最常见的不良反应（≥20％）是疲劳（43％）、肌肉骨骼疼痛（38％）、皮疹（34％）、腹泻（32％）、呼吸困难（27％）、恶心（24％）、食欲下降（24％）、咳嗽（23％）和瘙痒（21％）。1欧狄沃的中位治疗数为12次，伊匹木单抗的中位治疗数为4次。3
关于恶性胸膜间皮瘤
间皮瘤是一种原发于间皮细胞的罕见且具有高度侵袭性的恶性肿瘤。2,14中国每年确诊病例约为3,000例。16恶性胸膜间皮瘤是间皮瘤最常见的类型。2其发病与石棉暴露高度相关。因诊断延误，大部分患者在确诊时已为晚期。2,15恶性胸膜间皮瘤的预后一般较差，晚期恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期在一年左右，五年生存率约为10%。2
参考文献
Opdivo Prescribing Information. Opdivo U.S. Product Information. Last updated: October, 2020. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company.
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines: Malignant Pleural Mesothelioma. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/mpm.pdf. Updated November 27,2019. Accessed September 11, 2020.
Baas P, Scherpereel A, Nowak A, et al. First-line nivolumuab + ipilimumab vs chemotherapy in unresectable malignant pleural mesothelioma: CheckMate 743. Lecture presented at: World Conference on Lung Cancer (WCLC) Virtual Presidential Synposium. August 8,2020.
SEER. Mesothelioma, CSR 1975-2016. https://seer.cancer.gov/csr/1975_2017/results_merged/sect_17_mesothelioma.pdf. Accessed September 11, 2020
Yervoy Prescribing Information. Yervoy U.S. Product Information. Last updated: October, 2020. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company.
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Weber J, Hamid Omid, Chasalow S, et al. Ipilimumab increases activated T cells and enhances humoral immunity in patients with advanced melanoma. J Immunother. 2012;35(1):89-97.
Pico de Coana Y, Wolodarski M, Poschke I, et al. Ipilimumab treatment decreases monocytic MDSCs and increases CD8 effector memory T cells in long-term survivors with advanced melanoma. Oncotarget. 2017;8(13):21539-21553.
Pedicord V, Montalvo W, Leiner I, et al. Single dose of anti-CTLA-4 enhances CD8+ T-cell memory formation, function, and maintenance. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;8(1):266-271.
Felix J, Lambert J, Roelens M, et al. Ipilimumab reshapes T cell memory subsets in melanoma patients with clinical response. Oncoimmunology. 2016;5(7):1-10.
Ansell S, Hurvitz S, Keonig P, et al. Phase I study of ipilimumab, an anti–CTLA-4 monoclonal antibody, in patients with relapsed and refractory B-cell non–Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res. 2009;15(20):6446-6453.
Farber D, Yudanin N, Restifo N. Human memory T cells: generation, compartmentalization and homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014;14(1):24-35.
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Globalcan 2020. Key Statistics for Mesothelioma. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf
该临床试验的研究者，美国德克萨斯大学安德森癌症中心胸部医学肿瘤科主任、间皮瘤项目负责人Anne S. Tsao博士表示：“恶性胸膜间皮瘤是一种罕见的癌症，治疗选择十分有限。对于确诊时已为晚期的患者，5年生存率仅为10%。2,4 CheckMate-743的研究结果表明，欧狄沃联合伊匹木单抗将成为新的一线标准治疗选择。这是一个令人振奋的消息，它不仅为罹患这种严重疾病的患者，也为关心他们的医护人员带来了希望。”
欧狄沃联合伊匹木单抗治疗的警告与注意事项包括免疫介导的不良事件，分别为肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎和肾功能不全、皮肤不良反应、脑炎及其它不良反应；输液反应；使用供体干细胞（异体移植）的干细胞移植并发症；胚胎-胎儿毒性；当欧狄沃与沙利度胺类似物和地塞米松联用时，会增加多发性骨髓瘤患者的死亡率，因此不建议在对照临床试验之外使用。1使用伊匹木单抗的警告与注意事项为：严重和致命的免疫介导不良反应，与输液相关反应，使用伊匹木单抗后发生异体造血干细胞移植的并发症，胚胎-胎儿毒性，以及与欧狄沃联用的相关风险。5请参阅下面的“重要安全性信息”章节。
这是欧狄沃联合伊匹木单抗在胸部肿瘤中获批用于一线治疗的第三个适应证。1此前，FDA已批准欧狄沃联合伊匹木单抗用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗，患者需接受FDA批准的PD-L1检测，确定其PD-L1表达≥1%，且无EGFR或ALK基因突变。1 此外，FDA还批准了欧狄沃联合伊匹木单抗及有限疗程化疗用于无EGFR或ALK基因突变的转移性或复发性NSCLC成人患者的一线治疗，接受该治疗的患者无论其PD-L1表达与否均可使用。1
百时美施贵宝公司美国总经理、肿瘤、免疫学及心血管负责人Adam Lenkowsky表示：“胸部肿瘤复杂且难治，我们专注于开发有望延长患者生命的免疫疗法。2,6就在几个月前，以欧狄沃联合伊匹木单抗为基础的免疫治疗获批两项用于特定非小细胞肺癌患者的一线适应症。现在，欧狄沃联合伊匹木单抗又在另一个胸部肿瘤中获批用于既往未经治疗的、不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者。基于今日的获批，欧狄沃联合伊匹木单抗将成为该领域15余年来首个获批的新的系统性疗法，有望帮助这些患者延长生命。” 1
欧狄沃联合伊匹木单抗是两种免疫检查点抑制剂的独特组合，具有潜在的协同作用机制，分别针对两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4）以帮助消灭肿瘤细胞：伊匹木单抗帮助激活和增殖T细胞，而欧狄沃有助于现有的T细胞发现肿瘤。伊匹木单抗激活的某些T细胞可以分化为记忆T细胞，从而有望实现长期的免疫反应。7,8,9,10,11,12 免疫治疗也有可能会靶向正常细胞，从而导致免疫介导的不良反应。这种反应可能会很严重，甚至可能致命1。请参阅“重要安全性信息”章节。
此次，FDA通过实时肿瘤审评（RTOR）试点项目，在不到6周的时间内就批准了新的补充生物制剂许可申请（sBLA）。RTOR项目旨在确保尽早为患者提供安全有效的治疗。13此项申请也加入了FDA的Orbis项目，澳大利亚、加拿大以及新加坡卫生监管机构与FDA对该申请进行了同步审评。
（伊匹木单抗尚未在中国大陆上市）
关于CheckMate -743
CheckMate-743是一项开放标签、多中心、随机、III期临床研究，旨在评估与标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）相比，欧狄沃联合伊匹木单抗用于治疗经组织学分型证实为不可切除的恶性胸膜间皮瘤，且在治疗开始前14天内未进行过系统性治疗或姑息性放疗的患者的治疗效果（n=605）。1该试验排除了患有间质性肺部疾病、活动性自身免疫疾病、临床需要进行系统性免疫抑制、或活动性脑转移的患者。1在该临床研究中，303例患者随机接受欧狄沃（3mg/kg，每2周一次）及伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次）治疗。302例患者随机接受顺铂（75 mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗，每3周一次，持续6个周期。1两组患者持续接受治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。其中在欧狄沃联合伊匹木单抗组，患者的最长治疗时间为24个月。1试验的主要终点为所有随机患者的总生存期（OS），1其他疗效指标包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR），由BICR根据修订后的RECIST标准进行评估。1
CheckMate -743研究部分安全性数据
接受欧狄沃联合伊匹木单抗治疗的患者中有23％的患者因不良反应永久停止治疗， 52％的患者因不良反应至少停止一次治疗。1另有4.7％的患者因不良反应永久停用伊匹木单抗。接受欧狄沃联合伊匹木单抗治疗的患者中有54％发生严重不良反应。1其中最常见的严重不良反应（≥2％）为肺炎、发热、腹泻、局限性肺炎、胸腔积液、呼吸困难、急性肾损伤、输液相关反应、肌肉骨骼疼痛和肺栓塞。1 4名（1.3％）患者发生致命不良反应，包括局限性肺炎、急性心力衰竭、败血症和脑炎。1最常见的不良反应（≥20％）是疲劳（43％）、肌肉骨骼疼痛（38％）、皮疹（34％）、腹泻（32％）、呼吸困难（27％）、恶心（24％）、食欲下降（24％）、咳嗽（23％）和瘙痒（21％）。1欧狄沃的中位治疗数为12次，伊匹木单抗的中位治疗数为4次。3
关于恶性胸膜间皮瘤
间皮瘤是一种原发于间皮细胞的罕见且具有高度侵袭性的恶性肿瘤。2,14中国每年确诊病例约为3,000例。16恶性胸膜间皮瘤是间皮瘤最常见的类型。2其发病与石棉暴露高度相关。因诊断延误，大部分患者在确诊时已为晚期。2,15恶性胸膜间皮瘤的预后一般较差，晚期恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期在一年左右，五年生存率约为10%。2
参考文献
Opdivo Prescribing Information. Opdivo U.S. Product Information. Last updated: October, 2020. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company.
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines: Malignant Pleural Mesothelioma. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/mpm.pdf. Updated November 27,2019. Accessed September 11, 2020.
Baas P, Scherpereel A, Nowak A, et al. First-line nivolumuab + ipilimumab vs chemotherapy in unresectable malignant pleural mesothelioma: CheckMate 743. Lecture presented at: World Conference on Lung Cancer (WCLC) Virtual Presidential Synposium. August 8,2020.
SEER. Mesothelioma, CSR 1975-2016. https://seer.cancer.gov/csr/1975_2017/results_merged/sect_17_mesothelioma.pdf. Accessed September 11, 2020
Yervoy Prescribing Information. Yervoy U.S. Product Information. Last updated: October, 2020. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company.
National Cancer Institute. Non-Small Cell Lung Cancer Treatment (PDQ®) – Health Professional Version. https://www.cancer.gov/types/lung/hp/non-small-cell-lung-treatment-pdq. Updated May 7, 2020. Accessed September 11, 2020.
Weber J, Hamid Omid, Chasalow S, et al. Ipilimumab increases activated T cells and enhances humoral immunity in patients with advanced melanoma. J Immunother. 2012;35(1):89-97.
Pico de Coana Y, Wolodarski M, Poschke I, et al. Ipilimumab treatment decreases monocytic MDSCs and increases CD8 effector memory T cells in long-term survivors with advanced melanoma. Oncotarget. 2017;8(13):21539-21553.
Pedicord V, Montalvo W, Leiner I, et al. Single dose of anti-CTLA-4 enhances CD8+ T-cell memory formation, function, and maintenance. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;8(1):266-271.
Felix J, Lambert J, Roelens M, et al. Ipilimumab reshapes T cell memory subsets in melanoma patients with clinical response. Oncoimmunology. 2016;5(7):1-10.
Ansell S, Hurvitz S, Keonig P, et al. Phase I study of ipilimumab, an anti–CTLA-4 monoclonal antibody, in patients with relapsed and refractory B-cell non–Hodgkin lymphoma. Clin Cancer Res. 2009;15(20):6446-6453.
Farber D, Yudanin N, Restifo N. Human memory T cells: generation, compartmentalization and homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014;14(1):24-35.
U.S. Food & Drug Administration. Real-Time Oncology Review Pilot Program. https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/real-time-oncology-review-pilot-program. Accessed September 11, 2019.
American Cancer Society. Key Statistics for Mesothelioma. https://www.cancer.org/cancer/malignant-mesothelioma/about/key-statistics.html. Updated January 9, 2020. Accessed September 11, 2020.
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Globalcan 2020. Key Statistics for Mesothelioma. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf
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