JTO：揭秘奥希替尼“撞墙”原因！日本学者研究发现，ARID1A突变可导致肺癌患者对奥希替尼耐药，靶向抑制WEE1则可有效破解

要说哪种靶向药现在能惠及最多我国的癌症患者，奇点糕绝对要投奥希替尼一票，一方面是我国肺癌新发每年已经超过100万例，EGFR突变在我国非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率又很高，另一方面则是因为奥希替尼自己“争气”，获批适应证已基本覆盖NSCLC的全病程，要是用于可手术患者新辅助治疗的研究也能改善患者生存，它就真要“通关”了。

但尽管如此，奥希替尼毕竟还是一种靶向药，治疗耐药依然不可避免，而且与第一代/第二代EGFR靶向药不同，奥希替尼的耐药机制不仅呈碎片化特点，在用于晚期NSCLC患者时，仍有近一半的治疗耐药具体机制不明[1]。要想更进一步改善患者预后，解谜就得继续。

最近，日本金泽大学研究团队在《胸部肿瘤学期刊》（Journal of Thoracic Oncology）发表的研究成果[2]，就揭示了导致奥希替尼治疗耐药的关键基因突变——ARID1A突变，它可通过调节细胞周期相关基因表达，使奥希替尼难以抑制肺癌细胞增殖，但同时也会使癌细胞对WEE1抑制剂治疗高度敏感，在研的高选择性WEE1抑制剂或可由此来助力破解耐药。

基于此前工作中建立的奥希替尼耐药肺癌细胞系（EGFR突变类型为Del19，无C797S等继发突变），研究者们本次首先对409个癌症相关基因进行筛选，在其中一个耐药细胞系内发现了ARID1A-Pro913fs突变（属移码突变），它会使癌细胞内的ARID1A蛋白表达显著下调，可能与突变体蛋白降解增强有关；进一步分离单克隆细胞株时，耐药癌细胞均保留该突变，且研究者们未检测到其它疑似与奥希替尼耐药相关的基因变异，提示该突变可能主导了耐药。

接下来，研究者们分别使用SiRNA与CRISPR-Cas9技术敲低/敲除ARID1A基因表达，证实它可直接诱导肺癌细胞对奥希替尼的治疗耐药，即奥希替尼无法抑制癌细胞增殖或诱导癌细胞凋亡；而评估敲除ARID1A后癌细胞的基因表达改变状况时，研究者们发现细胞周期和DNA修复相关基因表达改变最为明显，决定从中进一步筛选破解治疗耐药的靶点。

又一次借助CRISPR技术进行筛选的结果表明，敲除细胞周期相关基因，可有效抑制ARID1A敲除癌细胞的增殖能力，其中敲除WEE1基因的效果最显著，且其影响有特异性，不会影响正常细胞（成纤维细胞），意味着针对WEE1进行干预初步可行。而且，WEE1靶向药开发早就已经启动了，虽说早期药物遭遇失败，但现在还有高选择性在研新药可尝试。

研究者们选用了已进入临床II期研究的新型WEE1抑制剂azenosertib[3]开展下一步实验，证实它处理ARID1A敲除癌细胞时，可通过诱导细胞周期阻滞、有丝分裂灾难和DNA损伤，使更多癌细胞发生凋亡，与奥希替尼联合使用则可明确协同增效，在小鼠脑膜转移模型中有效抑制耐药癌细胞株生长，且未观察到明显治疗毒性。

最后，来自110例EGFR突变NSCLC患者的回顾性数据显示，携带ARID1A突变（n=12）与患者中位无进展生存期（mPFS, 6.25个月 vs 18.0个月，p=0.0036）和中位总生存期（mOS，17.0个月 vs 34.0个月，p=0.024）更短显著相关，且ARID1A突变患者中有7例发生中枢神经系统（CNS）转移，明显是提示患者预后不良的信号，这部分患者可能真就是最需要WEE1抑制剂“增援”奥希替尼的人群，相关临床研究赶紧做起来吧。

参考文献：

[1]Zhou Q, Zhao H, Lu S, et al. Consensus on the lung cancer management after third-generation EGFR-TKI resistance[J]. The Lancet Regional Health–Western Pacific, 2024, 53: 101260.

[2]Fukuda K, Nanjo S, Takeuchi S, et al. Targeting WEE1 to overcome ARID1A mutation-driven osimertinib resistance in EGFR-mutant lung cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2025. 

[3]Ma J, Liu W, Li J, et al. Azenosertib is a potent and selective WEE1 kinase inhibitor with broad antitumor activity across a range of solid tumors[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2025.