Nature Microbiology | 噬菌体疗法：迎战抗生素耐药性的未来希望

抗生素耐药性（antibiotic resistance）是当前全球公共卫生面临的重大挑战之一。据预测，到2050年，抗生素耐药性将导致每年约1000万人死亡。随着抗生素的广泛使用，许多细菌病原体逐渐发展出对常见抗生素的耐药性，使得抗菌治疗面临巨大困难。在这种背景下，噬菌体疗法（phage therapy）作为一种有前途的替代治疗方法重新引起了人们的关注。

噬菌体疗法的起源与发展

噬菌体（bacteriophages，简称phages）是专门靶向细菌的病毒，自1915年被发现以来，研究人员和临床医生迅速认识到它们可以作为治疗细菌感染的潜在治疗剂。然而，随着抗生素的发现和广泛应用，噬菌体疗法在大多数国家被弃用，原因在于抗生素使用更为方便且具有广谱抗菌活性。前苏联（USSR）的一些国家是个例外，包括格鲁吉亚（Georgia），噬菌体疗法至今仍在应用。例如，位于格鲁吉亚第比利斯（Tbilisi）的埃利亚瓦研究所（Eliava Institute）在第二次世界大战期间为士兵和平民提供噬菌体疗法以治疗细菌感染，该研究所的噬菌体疗法中心（Eliava Phage Therapy Center）仍在为患者开发和应用噬菌体疗法。

抗生素耐药性问题的严重性

抗生素耐药性的出现是全球最大的公共卫生威胁之一，预计到2050年每年将导致1000万人死亡。虽然有越来越多的努力来发现和开发新抗生素，但这并不是一直以来的优先事项。随着许多临床主要使用的抗生素对耐药性细菌病原体的出现，以及抗生素发现管道的枯竭，必须重新考虑噬菌体疗法作为应对难治性感染的替代方法。

噬菌体疗法的优势与挑战

噬菌体疗法的治疗范围广泛，包括肺部感染（pulmonary infections）、尿路感染（urinary tract infections）、心内膜炎（endocarditis）和前列腺炎（prostatitis）等。最常见的靶向细菌病原体包括大肠杆菌（Escherichia coli）、粪肠球菌（Enterococcus faecalis）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）和铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）。这些细菌大多属于医院获得性感染的ESKAPE（粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属）组，显示出高水平的抗生素耐药性，许多在2024年WHO发布的细菌优先病原体名单中被列出。

噬菌体疗法一般有两种方法：一种是预定义的、成品的噬菌体疗法，包括一种或多种噬菌体菌株（非个性化噬菌体疗法）；另一种是从现有噬菌体库中选择活性噬菌体，并专门为个别患者生产（个性化噬菌体疗法）。

预定义的成品噬菌体疗法（非个性化噬菌体疗法）

预定义的成品噬菌体疗法是一种标准化的治疗方法，使用的是预先定义好的噬菌体混合物。这些混合物通常包含一种或多种噬菌体菌株，旨在靶向一组常见的病原菌。此方法的特点是生产和分发流程相对简单，可以批量生产并储存，以备临床使用。

优势：

便于大规模生产和储存：预定义的噬菌体混合物可以在工业规模上生产，储存方便，使用时不需要进一步定制。

应用范围广泛：由于这些噬菌体混合物针对常见病原菌，因此可以在多个病例中使用，不需要为每个患者单独定制。

标准化流程：使用标准化的噬菌体混合物可以简化治疗流程，减少个性化治疗所需的时间和成本。

挑战：

效果不一定最佳：由于每个患者的感染菌株可能不同，预定义的噬菌体混合物未必能够针对所有患者的具体感染菌株，因此疗效可能受到限制。

个性化噬菌体疗法

个性化噬菌体疗法是一种量身定制的治疗方法，具体操作是从现有的噬菌体库中选择对患者感染菌株具有特异性杀伤效果的活性噬菌体，并专门为个别患者生产。这种方法需要根据每个患者的具体感染情况进行个性化设计。

优势：

靶向性强：个性化噬菌体疗法可以针对患者的具体感染菌株进行定制，具有更高的治疗效果。

治疗灵活性：可以根据患者的治疗反应和细菌的变化情况进行调整，提供更灵活和动态的治疗方案。

挑战：

生产复杂：个性化噬菌体疗法需要针对每个患者进行定制，生产流程复杂且时间较长。

成本较高：由于需要专门定制和生产，个性化噬菌体疗法的成本相对较高。

后勤挑战：噬菌体的运输和储存需要严格的条件，保证其活性和有效性。

监管难度大：个性化治疗的标准化和监管框架尚不完善，需要更多的研究和政策支持。

个性化噬菌体疗法的研究进展

在《自然微生物学》（Nature Microbiology）2024年6月刊中，Pirnay及其同事报道了首批100例个性化噬菌体疗法治疗细菌感染的回顾性观察分析。这些患者来自35家医院和12个国家，研究人员使用了43批噬菌体，通常与抗生素联合使用，显示出77.2%的病例有临床改善，61.3%的病例目标细菌被根除，且有7例疑似非严重药物不良反应。研究还表明，在没有同时使用抗生素的情况下，细菌根除的可能性降低了70%。虽然研究的一个局限是临床结果由照顾患者的临床医生确定，而不是预先制定的标准，但这些发现表明个性化噬菌体疗法在与抗生素联合使用时可以有效，这可能为未来随机对照临床试验的设计铺平道路。

噬菌体疗法的未来

尽管个性化噬菌体疗法在降低细菌噬菌体耐药性方面比预定义的噬菌体鸡尾酒疗法更为有效，但从后勤角度来看，组织这种疗法非常具有挑战性。具体的噬菌体或细菌需要从噬菌体治疗中心发送或接收。此外，一些患者需要转移到特定的中心进行治疗。因此，未来的现代噬菌体疗法可能涉及无细胞和现场合成噬菌体生产。

然而，噬菌体疗法领域仍面临许多障碍。噬菌体鸡尾酒的开发标准缺乏，使得不同治疗和其结果难以比较。许多报告基于单个案例研究，通常作为最后一道治疗手段。这与其他抗菌治疗的评价形成对比，后者在试验期间不会用于难治性感染，或许给噬菌体疗法设定了不合理的高标准。此外，各国的监管和法律框架也缺乏一致性，尽管在某些方面已经取得了一些进展。例如，比利时在该研究背后的联盟位置，已经实施了一个可以由医院药剂师配制并按处方提供的噬菌体疗法框架，从而避免了某些监管要求，同时确保患者安全。

噬菌体疗法的开发显然需要多个利益相关者的协调努力，包括研究人员、临床医生、资助者、监管机构和政府。最近的一些重要举措有助于推动噬菌体疗法的发展，包括创建“噬菌体登记”（Phagistry）——一个旨在系统收集诊断、噬菌体、治疗和结果相关元数据的国际患者登记。INCATE也为解决耐药细菌感染问题的初创企业和创新者提供财务支持，这其中就包括噬菌体疗法项目。

噬菌体疗法作为应对抗生素耐药性感染的一种潜在解决方案，具有重要的公共卫生意义。尽管面临许多挑战，但通过多方协调努力，噬菌体疗法有望成为一种可行的治疗选择，以帮助克服抗生素耐药性危机。未来需要精心设计的随机对照临床试验，以进一步评估其在特定适应症中的风险收益。此外，还需要在财务和后勤方面为开发这些疗法的研究人员和临床医生提供更多支持。只有共同倡导，噬菌体疗法才能成为一种可行的治疗选择，从而克服抗生菌素耐药性危机。