高脂饮食致肥胖脂质紊乱？Frontiers in Nutrition揭示膳食尿苷调控肝脏基因与代谢改善脂质稳态新机制

如今，肥胖已成为全球蔓延的重大公共卫生问题。世界卫生组织2022年数据显示，全球肥胖人数已突破10亿，而肥胖极易诱发血脂异常、非酒精性脂肪肝、胰岛素抵抗等一系列代谢紊乱疾病，严重威胁人体健康。肝脏作为脂质代谢的核心器官，其功能失调是肥胖相关代谢问题的关键症结。

近日，Front Nutr发表一项研究Dietary uridine improves lipid homeostasis in high-fat diet-induced obese mice by regulating liver gene expression and metabolomic profiles深入揭示了膳食尿苷在改善肥胖小鼠脂质代谢紊乱中的关键作用及潜在分子机制，为肥胖的膳食干预提供了新的科学依据。

该研究以8周龄C57BL/6J雄性小鼠为研究对象，随机分为对照组（常规饮食）、高脂饮食组（HF）和高脂饮食+尿苷补充组（HUR）。其中HUR组在高脂饮食基础上，通过饮用水补充0.4mg/mL尿苷，持续干预4周后，系统检测小鼠体重、脂肪组织重量、血清生化指标、肝脏基因表达及代谢组学特征等相关指标。

研究结果显示，高脂饮食组小鼠的平均食物摄入量和饮水量显著低于对照组，但HUR组的饮水量较HF组明显增加。干预10周后，HF组和HUR组小鼠6周时体重均较对照组显著升高，证实肥胖模型构建成功，而HUR组终体重显著低于HF组，表明尿苷补充可有效抑制高脂饮食诱导的体重增长。

图1 尿苷对小鼠平均食物摄入量、平均饮水量、体重变化、终体重、肝脏重量及腹腔白色脂肪组织重量的影响

在肝脏及脂肪组织重量方面，HF组小鼠肝脏、皮下白色脂肪组织和腹腔白色脂肪组织重量均显著高于对照组，而HUR组肝脏重量和腹腔白色脂肪组织重量较HF组明显降低，虽未完全恢复至对照组水平，但已充分表明尿苷可有效改善高脂饮食诱导的脂肪组织积累。

细胞凋亡检测结果显示，游离脂肪酸处理未影响小鼠肝脏类器官的凋亡率，但尿苷与游离脂肪酸联合处理后，肝脏类器官的总凋亡率和晚期凋亡率显著升高，早期凋亡率则明显降低，提示尿苷可能通过调节肝细胞凋亡进程参与肝脏稳态维持。

图2 肝脏类器官经脂肪酸和尿苷联合处理后的凋亡检测结果及凋亡细胞群体定量分析

血清生化指标检测发现，HF组小鼠血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）及瘦素水平均显著高于对照组，而尿苷补充可有效降低这些指标的水平，改善肥胖相关的血脂异常和瘦素紊乱。

图3 尿苷对小鼠血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白及瘦素含量的影响

肝脏脂质代谢相关指标显示，HF组肝脏TG含量显著升高，同时脂肪转运关键基因Fat/cd36表达上调、Ldlr表达下调；尿苷补充后，肝脏TG含量明显降低，Fat/cd36表达下调且Ldlr表达上调，油红染色结果也证实HUR组小鼠肝脏脂质滴生成减少，表明尿苷可通过调节脂质转运相关基因表达改善肝脏脂质积累。

图4 尿苷对小鼠肝脏甘油三酯含量、Fat/cd36基因表达、Ldlr基因表达及肝脏油红染色结果的影响

基因表达分析还发现，HF组小鼠肝脏中嘧啶从头合成相关基因Dhodh和嘧啶代谢相关基因Upp2、Rrm2、Tk1等表达显著降低，而尿苷补充可有效上调这些基因的表达，提示尿苷可能通过改善嘧啶代谢紊乱参与肥胖相关代谢调节。

肝脏非靶向代谢组学分析共鉴定出443种已知代谢物，HF组与HUR组间存在37种差异代谢物，主要富集在花生四烯酸代谢、α-亚麻酸代谢等通路。尿苷补充可恢复高脂饮食导致的花生四烯酸、睾酮等代谢物水平下降，同时调节腺苷、次黄嘌呤等核苷代谢物含量，表明尿苷可通过重塑肝脏代谢组学特征改善脂质稳态。

综上，该研究系统证实了膳食尿苷对高脂饮食诱导肥胖小鼠的抗肥胖作用，其通过多方面机制发挥作用：不仅能降低小鼠终体重、腹腔白色脂肪组织重量，减少血清和肝脏脂质积累，还能调节脂质转运及嘧啶代谢相关基因表达，并重塑肝脏代谢组学特征，尤其影响花生四烯酸和α-亚麻酸等关键代谢通路。尿苷广泛存在于牛奶等天然食物中，安全性高，这一发现为肥胖及相关代谢疾病的膳食干预提供了重要的实验支撑，也为后续开发更安全有效的饮食调理方案奠定了基础，有望让更多肥胖人群通过科学的饮食干预改善代谢健康，远离肥胖相关并发症的困扰。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Liu Y, Zhang H, Yang X, Xie C. Dietary uridine improves lipid homeostasis in high-fat diet-induced obese mice by regulating liver gene expression and metabolomic profiles. Front Nutr. 2025;12:1651993. Published 2025 Sep 22. doi:10.3389/fnut.2025.1651993