JAMA：新研究揭示新加坡SARS-CoV-2感染者的流行病学特征和临床病程
来源：本站原创 2020-03-08 08:04
2020年3月8日讯/生物谷BIOON/---除了严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）之外，第三种称为SARS-CoV-2（之前称为2019-nCoV）的新型冠状病毒于2019年12月在中国武汉出现。系统进化树分析已表明SARS-CoV-2与源自蝙蝠的SARS样冠状病毒存在密切的亲
2020年3月8日讯/生物谷BIOON/---除了严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）之外，第三种称为SARS-CoV-2（之前称为2019-nCoV）的新型冠状病毒于2019年12月在中国武汉肆虐。系统进化树分析已表明SARS-CoV-2与源自蝙蝠的SARS样冠状病毒存在密切的亲缘关系。来自武汉的早期报告将由SARS-CoV-2感染引起的冠状病毒病（COVID-19）描述为类似于SARS的非典型肺炎，其中26％至33％的患者需要重症监护，而4％至15％的患者死亡。从那以后，一个由72314名感染者组成的大病例系列将中国的这些初步估计数字修正为重症病例占14%，病死率为2.3%。
2020年1月23日，新加坡首次发现首个输入性SARS-CoV-2感染病例，该病例为一名来自武汉的游客。随后，在其他游客和归国旅客中被诊断出COVID-19，而且还有一些病例来自有限的局部传播。
尽管尚无在COVID-19中被证明有效的抗病毒治疗方法，但是人们已提出了抗逆转录病毒药物洛匹那韦-利托那韦（lopinavir-ritonavir），这是因为它在两个病例系列（case series）中显示了治疗SARS的潜在疗效。在MERS中，洛匹那韦-利托那韦在狨猴中也显示出潜在的活性，但在小鼠模型中，尽管它改善了肺功能，但并未降低病毒滴度或肺部病理学特性。
在一项新的研究中，来自新加坡的研究人员在一个病例系列中描述了新加坡首批确诊COVID-19的前18名患者的流行病学特征、临床表现、治疗和结果。相关研究结果于2020年3月3日在线发表在JAMA期刊上，论文标题为“Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore”。
流行病学特征
在2020年1月23日至2月3日之间，新加坡确诊了18例SARS-CoV-2感染患者，症状于2020年1月14日至1月30日发作。所有患者均报告称，在疾病发作之前的14天内曾去过中国武汉。通过接触追踪确定了4名患者（22％），而通过边境筛查确定了3名患者（17％）。在这18名患者中，有16名（89％）是中国公民，而2名（11％）是新加坡居民。共有5组，包括家庭成员、旅行同伴或其他亲密接触者。在新加坡，对这18名患者的接触追踪共发现264名密切接触者。截至2020年2月25日，在护理COVID-19患者的医护人员中未发现感染。
临床表现
临床表现在表1中进行了总结。常见症状为发烧（13 [72％]），咳嗽（15 [83％]）和喉咙痛（11 [61％]）。很少发生鼻漏（1 [6％]），而有6例（33％）患者出现了异常的胸部X光片或肺裂（lung crepitations）。没有患者出现严重的急性呼吸窘迫综合征，只有1名患者需要立即补充氧气。16名患者中有7名（39％）存在淋巴细胞减少（<1.1×109/L），且16名患者中有6名（38％）存在C反应蛋白（CRP）水平升高（>20 mg/L），但肾功能保持正常。
12例患者（67％）的临床过程并不复杂，但是6例患者（33％）发生氧气饱和度下降而需要补充氧气（图1）。胸部X光片显示12例（67％）患者无肺部浑浊，在9例（50％）患者的整个急性期中仍然清晰。3例患者的最初胸部X光片检查结果正常，但随后出现了双侧弥漫性空域阴影（bilateral diffuse airspace opacities）；在这三例患者中，有2例持续发热超过1周。由于增加了补充氧气的需求，有2例患者（11％）需要进入重症监护病房（ICU），还有1例患者（6％）需要机械通气。截至2020年2月25日，没有发现伴随的细菌或病毒感染，也没有死亡病例。
临床结果
在需要补充氧气的6例患者中，有5例接受了洛匹那韦-利托那韦治疗（图2）。在这5例患者中有3例（60％）使用洛匹那韦-利托那韦治疗的3天内减少了补充氧气的需求；在这5例患者中有2例在治疗2天内，清除了鼻咽拭子中的病毒脱落。
然而，两例患者在接受洛匹那韦-利托那韦治疗后恶化并经历了进行性呼吸衰竭，其中1例患者需要进行有创机械通气（invasive mechanical ventilation）。在入院重症监护期间，这两例患者继续在鼻咽拭子样本或气管内导管抽出物中检测出病毒SARS-CoV-2。
在这使用洛匹那韦-利托那韦治疗的5例患者中有4例出现恶心、呕吐和/或腹泻，有3例出现肝功能异常检查结果。由于这些不良事件，只有1例完成了计划中的14天治疗方案。
病毒学特征
作为临床护理的一部分，从收集到的第一个阳性鼻咽拭子样本至最后一个阳性鼻咽拭子样本，病毒脱落持续时间的中位数为12天（范围1～24），并且有15例患者（83％）从鼻咽样本中检测到病毒脱落持续7天或更长时间。所有18例患者的每日连续RT-PCR循环阈值（cycle threshold, Ct）被测出。12例未接受补充氧气的患者和6例接受补充氧气的患者（其中的5例接受洛匹那韦-利托那韦治疗）的连续RT-PCR Ct值的时间过程似乎是相似的。
通过PCR在粪便（8例患者中有4例[50％]）和全血（12例患者中有1例 [8％]）中检测到病毒；在尿液中未检测到病毒（在10例样本中都未检测到）。在撰写这篇论文时，尚无病毒培养结果来检测病毒在呼吸道外的活力。
对6种病毒进行了系统发育分析。所有这些序列都与来自中国和其他国家报道的其他SARS-CoV-2序列进行聚类分析，并可在公共数据库中获得。
讨论
这个描述性病例系列报道了新加坡首批18例实验室确诊的SARS-CoV-2感染患者的临床特征，详细报告了这些患者的流行病学特征和临床过程。
也许反映了对接触者追踪的不断努力，中国武汉市先前报告的三项研究中有28％的患者没有发烧，有1.4％至17％的患者发烧。在这项新的研究中，18例患者中有6例（33％）经历了氧饱和度降低至92％或更低的情况，而在中国武汉市先前报告的那三项研究中氧饱和度降低至76％～90％，需要进行补充氧气。
8例患者中有4例在1至7天内在粪便中检测到病毒，无论腹泻与否。在之前的一项研究中，中国的6例患者检测到病毒血症，而在之前的另一项研究中，在中国的5例患者中有1例检测到病毒血症，但在这项新的研究中，在12例患者中仅有1例检测到病毒血症。
在这项新的研究中，来自COVID-19患者的鼻咽样本中的病毒载量在症状发作后的头几天内达到峰值，然后才下降。在症状发作后，鼻咽抽吸物的病毒脱落持续时间延长至至少24天。这个持续时间比来自中国的同类报道要长。在这一时期末，仅从鼻咽拭子中间歇性地检测到病毒。到这个持续时间结束时，只能从鼻咽拭子样本中间歇地检测到病毒。目前尚不清楚这是由于病毒脱落强度的生物学差异还是由于存在少量病毒时采样的可变性。确定病毒在整个可检测期间是否仍可传播对控制工作至关重要。
5例患者在氧饱和度下降后的1至3天内接受了洛匹那韦-利托那韦治疗，但临床获益的证据不明确。尽管在洛匹那韦-利托那韦开始治疗后的1至3天内发生了退热，但仍不能阻止2例患者的疾病进展。洛匹接受那韦-利托那韦治疗的患者和未接受治疗的患者的鼻咽拭子周期阈值所表明的病毒载量下降也相似。鼻咽拭子样本RT-PCR Ct值显示的病毒载量下降在接受洛匹接受那韦-利托那韦治疗的患者和未接受治疗的患者之间也表现出相似性。利用洛匹那韦-利托那韦治疗COVID-19的有效性还需要在一项疫情随机临床试验中进行测试，这是因为在这个小规模的病例系列中缺乏这方面的明确信号。
局限性
这项新的研究有几个局限性。首先，这是一个病例系列，共有18例患者到中国武汉旅行后感染。来自这项研究的发现是高资源环境下有价值的早期数据，但随着疫情的不断发展和局部聚集性传播的出现，可能会发生变化。其次，有9例患者（50％）在症状发作后超过2天到医院就诊。因此，在病程早期的样本收集受到限制。第三，尽可能有系统地收集生物样本，但并非所有患者都同意收集样本。并非所有患者都可获得基线实验室数据。第四，Ct值可定量衡量病毒载量，但与临床进展和可传播性的相关性尚不清楚。
结论
在新加坡最初诊断为SARS-CoV-2感染的首批18例患者中，临床表现多为轻度呼吸道感染。一些患者需要补充氧气，在使用抗逆转录病毒药物治疗后，临床结果各不相同。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Barnaby Edward Young et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA, 2020, doi:10.1001/jama.2020.3204.
2020年1月23日，新加坡首次发现首个输入性SARS-CoV-2感染病例，该病例为一名来自武汉的游客。随后，在其他游客和归国旅客中被诊断出COVID-19，而且还有一些病例来自有限的局部传播。
尽管尚无在COVID-19中被证明有效的抗病毒治疗方法，但是人们已提出了抗逆转录病毒药物洛匹那韦-利托那韦（lopinavir-ritonavir），这是因为它在两个病例系列（case series）中显示了治疗SARS的潜在疗效。在MERS中，洛匹那韦-利托那韦在狨猴中也显示出潜在的活性，但在小鼠模型中，尽管它改善了肺功能，但并未降低病毒滴度或肺部病理学特性。
在一项新的研究中，来自新加坡的研究人员在一个病例系列中描述了新加坡首批确诊COVID-19的前18名患者的流行病学特征、临床表现、治疗和结果。相关研究结果于2020年3月3日在线发表在JAMA期刊上，论文标题为“Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore”。
流行病学特征
在2020年1月23日至2月3日之间，新加坡确诊了18例SARS-CoV-2感染患者，症状于2020年1月14日至1月30日发作。所有患者均报告称，在疾病发作之前的14天内曾去过中国武汉。通过接触追踪确定了4名患者（22％），而通过边境筛查确定了3名患者（17％）。在这18名患者中，有16名（89％）是中国公民，而2名（11％）是新加坡居民。共有5组，包括家庭成员、旅行同伴或其他亲密接触者。在新加坡，对这18名患者的接触追踪共发现264名密切接触者。截至2020年2月25日，在护理COVID-19患者的医护人员中未发现感染。
表1.SARS-CoV-2感染者的临床特征，图片来自JAMA, 2020, doi:10.1001/jama.2020.3204。
临床表现
临床表现在表1中进行了总结。常见症状为发烧（13 [72％]），咳嗽（15 [83％]）和喉咙痛（11 [61％]）。很少发生鼻漏（1 [6％]），而有6例（33％）患者出现了异常的胸部X光片或肺裂（lung crepitations）。没有患者出现严重的急性呼吸窘迫综合征，只有1名患者需要立即补充氧气。16名患者中有7名（39％）存在淋巴细胞减少（<1.1×109/L），且16名患者中有6名（38％）存在C反应蛋白（CRP）水平升高（>20 mg/L），但肾功能保持正常。
图1.SARS-CoV-2感染者的症状持续时间、补充氧气需求、住院时间和出院时间，图片来自JAMA, 2020, doi:10.1001/jama.2020.3204。
12例患者（67％）的临床过程并不复杂，但是6例患者（33％）发生氧气饱和度下降而需要补充氧气（图1）。胸部X光片显示12例（67％）患者无肺部浑浊，在9例（50％）患者的整个急性期中仍然清晰。3例患者的最初胸部X光片检查结果正常，但随后出现了双侧弥漫性空域阴影（bilateral diffuse airspace opacities）；在这三例患者中，有2例持续发热超过1周。由于增加了补充氧气的需求，有2例患者（11％）需要进入重症监护病房（ICU），还有1例患者（6％）需要机械通气。截至2020年2月25日，没有发现伴随的细菌或病毒感染，也没有死亡病例。
临床结果
在需要补充氧气的6例患者中，有5例接受了洛匹那韦-利托那韦治疗（图2）。在这5例患者中有3例（60％）使用洛匹那韦-利托那韦治疗的3天内减少了补充氧气的需求；在这5例患者中有2例在治疗2天内，清除了鼻咽拭子中的病毒脱落。
图2.接受洛匹那韦-利托那韦治疗的患者的临床进展，JAMA, 2020, doi:10.1001/jama.2020.3204。
然而，两例患者在接受洛匹那韦-利托那韦治疗后恶化并经历了进行性呼吸衰竭，其中1例患者需要进行有创机械通气（invasive mechanical ventilation）。在入院重症监护期间，这两例患者继续在鼻咽拭子样本或气管内导管抽出物中检测出病毒SARS-CoV-2。
在这使用洛匹那韦-利托那韦治疗的5例患者中有4例出现恶心、呕吐和/或腹泻，有3例出现肝功能异常检查结果。由于这些不良事件，只有1例完成了计划中的14天治疗方案。
病毒学特征
作为临床护理的一部分，从收集到的第一个阳性鼻咽拭子样本至最后一个阳性鼻咽拭子样本，病毒脱落持续时间的中位数为12天（范围1～24），并且有15例患者（83％）从鼻咽样本中检测到病毒脱落持续7天或更长时间。所有18例患者的每日连续RT-PCR循环阈值（cycle threshold, Ct）被测出。12例未接受补充氧气的患者和6例接受补充氧气的患者（其中的5例接受洛匹那韦-利托那韦治疗）的连续RT-PCR Ct值的时间过程似乎是相似的。
通过PCR在粪便（8例患者中有4例[50％]）和全血（12例患者中有1例 [8％]）中检测到病毒；在尿液中未检测到病毒（在10例样本中都未检测到）。在撰写这篇论文时，尚无病毒培养结果来检测病毒在呼吸道外的活力。
对6种病毒进行了系统发育分析。所有这些序列都与来自中国和其他国家报道的其他SARS-CoV-2序列进行聚类分析，并可在公共数据库中获得。
讨论
这个描述性病例系列报道了新加坡首批18例实验室确诊的SARS-CoV-2感染患者的临床特征，详细报告了这些患者的流行病学特征和临床过程。
也许反映了对接触者追踪的不断努力，中国武汉市先前报告的三项研究中有28％的患者没有发烧，有1.4％至17％的患者发烧。在这项新的研究中，18例患者中有6例（33％）经历了氧饱和度降低至92％或更低的情况，而在中国武汉市先前报告的那三项研究中氧饱和度降低至76％～90％，需要进行补充氧气。
8例患者中有4例在1至7天内在粪便中检测到病毒，无论腹泻与否。在之前的一项研究中，中国的6例患者检测到病毒血症，而在之前的另一项研究中，在中国的5例患者中有1例检测到病毒血症，但在这项新的研究中，在12例患者中仅有1例检测到病毒血症。
在这项新的研究中，来自COVID-19患者的鼻咽样本中的病毒载量在症状发作后的头几天内达到峰值，然后才下降。在症状发作后，鼻咽抽吸物的病毒脱落持续时间延长至至少24天。这个持续时间比来自中国的同类报道要长。在这一时期末，仅从鼻咽拭子中间歇性地检测到病毒。到这个持续时间结束时，只能从鼻咽拭子样本中间歇地检测到病毒。目前尚不清楚这是由于病毒脱落强度的生物学差异还是由于存在少量病毒时采样的可变性。确定病毒在整个可检测期间是否仍可传播对控制工作至关重要。
5例患者在氧饱和度下降后的1至3天内接受了洛匹那韦-利托那韦治疗，但临床获益的证据不明确。尽管在洛匹那韦-利托那韦开始治疗后的1至3天内发生了退热，但仍不能阻止2例患者的疾病进展。洛匹接受那韦-利托那韦治疗的患者和未接受治疗的患者的鼻咽拭子周期阈值所表明的病毒载量下降也相似。鼻咽拭子样本RT-PCR Ct值显示的病毒载量下降在接受洛匹接受那韦-利托那韦治疗的患者和未接受治疗的患者之间也表现出相似性。利用洛匹那韦-利托那韦治疗COVID-19的有效性还需要在一项疫情随机临床试验中进行测试，这是因为在这个小规模的病例系列中缺乏这方面的明确信号。
局限性
这项新的研究有几个局限性。首先，这是一个病例系列，共有18例患者到中国武汉旅行后感染。来自这项研究的发现是高资源环境下有价值的早期数据，但随着疫情的不断发展和局部聚集性传播的出现，可能会发生变化。其次，有9例患者（50％）在症状发作后超过2天到医院就诊。因此，在病程早期的样本收集受到限制。第三，尽可能有系统地收集生物样本，但并非所有患者都同意收集样本。并非所有患者都可获得基线实验室数据。第四，Ct值可定量衡量病毒载量，但与临床进展和可传播性的相关性尚不清楚。
结论
在新加坡最初诊断为SARS-CoV-2感染的首批18例患者中，临床表现多为轻度呼吸道感染。一些患者需要补充氧气，在使用抗逆转录病毒药物治疗后，临床结果各不相同。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Barnaby Edward Young et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA, 2020, doi:10.1001/jama.2020.3204.
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