研究发现Setd2调控调节性T细胞抑制肠道炎症的机制

中国科学院上海营养与健康研究所邱菊研究组、上海交通大学、安徽医科大学等合作，在《自然-通讯》（Nature communications）上，在线发表了题为Setd2 supports GATA3+ST2+ thymic-derived Treg cells and suppresses intestinal inflammation的最新研究成果。该研究探索了Setd2对调节性T细胞亚群的表观和转录调控机制。

Setd2（SET-domain-containing 2）是哺乳动物组蛋白H3亚基36位赖氨酸（H3K36）甲基转移酶，可将H3K36me2修饰为H3K36me3，是表观遗传中的重要调控分子，在组织细胞发育、肿瘤和炎症中均发挥重要的调控作用。调节性T细胞是一群具有免疫抑制功能的细胞，按照发育来源进一步划分为2个亚群，即在胸腺发育阶段即获得Foxp3表达的胸腺源性Treg（tTreg）细胞、在外周诱导分化表达Foxp3的Treg（pTreg）细胞。Treg能够通过多种机制影响肠炎和肠癌发生进展，且分化和功能受多种表观遗传修饰调控，但Setd2对Treg细胞的调控机制仍不清楚。

该研究发现Setd2可以维持小鼠肠道以及肠道相关淋巴组织中Treg细胞的自稳态，对肠道tTreg细胞GATA3和ST2的表达有支持作用，并抑制肠道炎症性疾病的发生。Setd2是Treg细胞抑制T细胞激活所必需的，Setd2缺失导致肠道以及外周淋巴器官中T细胞高度活化。Setd2主要通过影响Treg细胞的存活来维持Treg细胞的稳态，也是Treg细胞抑制CD45RBhigh致病性T细胞引发的肠炎以及TNBS诱导的肠炎所必需的。Setd2缺失导致肠道中Helios+ tTreg细胞百分比降低，RORγt+ pTreg细胞百分比增加，但不影响肠道中pTreg总细胞数，说明pTreg细胞对Setd2的依赖更小。同时，研究利用个体发生学分析、IL33 KO小鼠以及体外GATA3/ST2过表达实验发现，Setd2支持肠道中GATA3+ST2+ tTreg细胞，促进tTreg细胞中GATA3和ST2的表达以及相互促进作用。IL-33在Foxp3Cre-YFPSetd2flox/flox小鼠中优先促进Th2细胞而不是GATA3+ Treg细胞，证实了Treg细胞中Setd2表达对Th2反应的约束。研究进一步通过CHIP-seq和CUT&Tag的手段发现，Setd2通过调控有H3K36me3丰富沉积的启动子和基因内增强子的活性来调控靶基因（包括Il1rl1）的转录。该工作为阐释免疫细胞的表观遗传调控在肠炎、肠癌发生发展中的作用奠定了理论基础。

　　Setd2通过调控启动子和基因内增强子的活性来调控肠道tTreg细胞中靶基因（包括Il1rl1）的表达，同时影响肠道Treg细胞的稳态，抑制肠道Th2反应。