重磅综述! 头颈癌c-met/HGF信号调控的分子机制

头颈癌是全球第六大常见癌症,这通常与烟酒消费有关。咽癌主要通过人乳头瘤病毒(HPV)感染而发生，从而将头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)分为HPV阳性和HPV阴性两种。异常的间叶上皮转化因子(c-MET)信号转导通过刺激增殖、侵袭性、形态发生和血管生成促进了HNSCC的进展。

在大多数头颈部鳞状细胞癌中，c-met表达上调。C-met途径作用于几个下游效应因子，包括磷脂酶Cγ (PLCγ)、细胞Src激酶(C -Src)、磷酸肌醇-3-羟基激酶(PI3K)、α丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路。C-met还与表皮生长因子受体(EGFR)建立了一条串扰通路，促进了HNSCC的化疗耐药。

近年来，c-met/肝细胞生长因子(HGF)信号网络在HNSCC代谢紊乱、肿瘤微环境和免疫调节等方面的信号传递已初露端倪。针对c-met/HGF信号网络已经开展了多项临床试验，以期提出针对HNSCC的靶向有效的治疗策略。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01503-1

近日，印度北方邦阿米提大学的研究者在Molecular Cancer杂志上发表了题为“Molecular mechanism(s) of regulation(s) of c-MET/HGF signaling in head and neck cancer”的综述性文章，本文就c-met/HGF信号转导的分子机制、研究现状及其在HNSCC中的作用作一综述。

c‑MET通路

c-MET是一种酪氨酸激酶受体，主要位于黑素细胞、内皮细胞和上皮组织，包括肝脏、胃肠道、肾脏和其他器官。在正常细胞中，初级MET转录本产生150 kDa的肽，它被部分糖基化，产生170 kDa的前体蛋白。该受体最初是从人胃癌细胞系中分离出来的，包含一个50 kDa的α链和一个145 kDa的β链，它们与一个190 kDa的跨膜αβ复合物中的二硫化物桥连接。

HGF是c-MET受体激活其生物学功能的主要配体。HGF是作为单链惰性前体产生的。胞外蛋白酶的切割将前体转化为双链功能性异源二聚体。HGF主要以不活跃的形式分布在大多数组织的细胞外基质中，在那里它被肝素样蛋白多糖裂解成成熟的形式。HGF主要来源于间充质细胞，它以旁分泌的方式作用于表达c-MET受体的上皮细胞。

HNSCC中c-met信号的改变

肝细胞生长因子(HGF)是一种主要的散射因子(Sf)蛋白，能刺激不同器官的上皮细胞的形态发生和运动发生。在HNSCC中，HGF主要通过肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞(TAFs)分泌。HGF是HNSCC中c-MET激活的主要配体。c-MET信号的表达增加是由于多种遗传异常，包括MET突变和MET基因扩增。

癌细胞通过改变MET信号获得化疗耐药

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01503-1

HNSCC肿瘤细胞的侵袭转移有多种途径和过程。由于其参与代谢失调、肿瘤微环境和免疫调节，c-MET已成为对抗HNSCC的重要靶点。HGF/c-met信号失控导致细胞增殖、运动、侵袭和血管生成失控，在包括HNSCC在内的肿瘤的发生、发展和生存中起重要作用。它与其他几个主要下游通路的关联，有助于癌症的增殖和转移，使其被更多地探索和找到合适的靶点。将c-MET抑制剂作为一种靶向治疗药物引入临床，通过代谢信号、肿瘤微环境和免疫调节对HNSCC进行检测的可能性很大。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Sibi Raj et al. Molecular mechanism(s) of regulation(s) of c-MET/HGF signaling in head and neck cancer. Mol Cancer. 2022 Jan 26;21(1):31. doi: 10.1186/s12943-022-01503-1.