ACSS1- K635- Ac失调导致脂质代谢异常、细胞衰老和NAFLD

乙酰辅酶A (acetyl- CoA)在细胞能量代谢或生物能量学、脂质合成和表观遗传调控中转化各种能量中至关重要。哺乳动物细胞中的大多数乙酰辅酶A是通过糖酵解、脂肪酸氧化(FAO)以及在特定器官中支链氨基酸氧化产生的。以前被称为AceCS2)催化醋酸酯和辅酶a的连接，在线粒体基质中生成乙酰辅酶a，从而在营养剥夺的条件下利用醋酸酯作为能量。这种代谢灵活性或开关可以确保生存，但当失调时，可能导致细胞功能障碍，包括对代谢和氧化应激的反应改变。

醋酸盐是一种重要的代谢分子，为5 ' -三磷酸腺苷(ATP)的生成和肝脏脂肪生成提供了关键的底物。醋酸盐还可以作为一种小分子代谢传感器，通过调节基因表达和翻译后修饰(PTMs)，使细胞，尤其是线粒体对营养和氧化应激做出反应。一项开创性的研究表明，赖氨酸- 635-Ac(乙酰化)可以调节ACSS1的酶活性。此外，已经确定的是，乙酰化是一个主要的线粒体PTM，可以调节多种蛋白质，其中许多蛋白质对维持代谢/生物能量平衡很重要。这些因子将醋酸、ACSS1和乙酰化置于许多线粒体过程的中心，这些过程调节代谢和生物能量学。

Sirtuin 3 (SIRT3)是主要的线粒体去乙酰化酶，研究人员已经证明，限制热量、禁食和氧化应激会激活Sirtuin 3，并在致癌性中发挥作用。ACSS1酶活性至少在一定程度上通过小鼠K635位点和人类K642位点的单一赖氨酸氨基酸进行调节。虽然乙酰化已被证明能在体外抑制或降低ACSS1连接酶的活性，但体内ACSS1乙酰化状态的生理功能及其在细胞代谢和线粒体生物能量学中的作用尚未得到充分表征。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38758779/

近日，来自美国特蕾莎·洛扎诺医学院放射肿瘤科的研究者们在Sci Adv杂志上发表了题为“Mitochondrial ACSS1-K635 acetylation knock-in mice exhibit altered metabolism, cell senescence, and nonalcoholic fatty liver disease”的文章，该研究揭示了ACSS1- K635- Ac失调导致脂质代谢异常、细胞衰老和NAFLD。

乙酰辅酶a合成酶短链家族成员1 (ACSS1)利用乙酸生成线粒体乙酰辅酶a，受sirtuin 3的去乙酰化调控。研究者产生了ACSS1-乙酰化(Ac)模拟小鼠，其中赖氨酸- 635突变为谷氨酰胺(K635Q)。雄性Acss1K635Q/K635Q小鼠体型较小，代谢率和血醋酸盐较高，肝脏/血清ATP和乳酸水平降低。禁食48小时后，Acss1K635Q/K635Q小鼠出现低体温和肝脏畸变，包括变大、变色、脂滴积聚和微脂肪变性，与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)一致。

ACSS1- K635Q小鼠模型的表征

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38758779/  

RNA测序分析提示脂肪酸代谢失调、细胞衰老和肝脏脂肪变性网络，与NAFLD一致。禁食的Acss1K635Q/K635Q小鼠肝脏显示脂肪酸合成酶(FASN)和硬脂酰辅酶a去饱和酶1 (SCD1)增加，两者都与NAFLD相关，并且碳水化合物反应元件结合蛋白与FASN和SCD1增强子区域的结合增加。最后，肝脂质组学显示神经酰胺、溶血磷脂酰乙醇胺和溶血磷脂酰胆碱升高，这些都与NAFLD有关。因此，本研究认为ACSS1- K635- Ac失调导致脂质代谢异常、细胞衰老和NAFLD。

肝脂质组学比较空腹野生型和Acss1K635Q/K635Q小鼠

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38758779/   

综上所述，本研究结果表明，代表组成ACSS1- K635- Ac的ACSS1- K635Q在体内破坏肝脏醋酸酯生物学、脂质代谢、线粒体生物能量学和ATP生成。当ACSS1- K635- Ac失调时，会导致几种代谢表型，这与乙酰化在基因转录和线粒体代谢调节中的作用一致。(生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Guogang Xu et al. Mitochondrial ACSS1-K635 acetylation knock-in mice exhibit altered metabolism, cell senescence, and nonalcoholic fatty liver disease. Sci Adv. 2024 May 17;10(20):eadj5942. doi: 10.1126/sciadv.adj5942.