《科学》：抗癌免疫机制大突破！西湖大学团队找到树突细胞呈递抗原、激活T细胞的关键分子

当前的抗癌免疫疗法，着眼点主要还是在CD8阳性T细胞上，毕竟它是杀伤癌细胞的主力。

不过，当前这种围绕T细胞的免疫治疗思路，只对一小部分癌症患者有效，绝大部分癌症患者都不能从免疫治疗中获益。

为了打破这个困境，很多科学家在T细胞上寻找新的免疫检查点，还有科学家在尝试将现有的免疫治疗药物与其他疗法联合使用。虽然都取得了一定的成绩，但并没有完全解决问题。

今天，由西湖大学董晨领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》上发表一篇重要研究成果[1]，他们将目光投向了免疫系统的“情报员”——负责抗原呈递并激活T细胞的树突状细胞，找到了影响抗肿瘤免疫的关键分子。

董晨团队基于细胞实验、小鼠实验和癌症患者的检测数据，发现定位于I型常规树突状细胞（cDC1s）抗原处理囊泡中的Ms4a7蛋白，是cDC1呈递抗原并激活CD8阳性T细胞的关键，Ms4a7缺失的cDC1s虽然仍可以吞噬抗原，但是激活CD8阳性T细胞的能力显著减弱，导致抗肿瘤免疫下降。

由此观之，增强抗肿瘤免疫不仅仅在于消除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，还在于让cDC1s等抗原呈递细胞更积极地呈递肿瘤特异性抗原，进而激活T细胞的抗肿瘤特异性免疫反应。西湖大学的谢波文是论文的第一作者。

考虑到cDC1s是体内交叉呈递最有效的细胞类型，董晨团队将树突状细胞作为研究重点。他们将表达绿色荧光蛋白的癌细胞种植到小鼠体内，然后分析绿色荧光蛋白阳性和阴性树突状细胞的基因表达差异，筛选出20个基因。随后，在将T细胞激活作为筛选条件，筛选影响抗肿瘤免疫的关键分子，最终Ms4a7的编码基因浮出水面。

为了了解Ms4a7编码基因在不同免疫细胞中的表达情况，研究人员做了更深入的分析，最终发现从肿瘤微环境和引流淋巴结中分离出25种不同的细胞类型里，Ms4a7在cDC1s中的表达水平最高；而在CD45阴性细胞（非白细胞）、幼稚和活化T细胞中不表达或表达水平非常低。此外，脂多糖处理也会诱导cDC1s表达高水平的Ms4a7，但是不会诱导cDC2s和巨噬细胞表达Ms4a7。这些研究结果说明，Ms4a7在cDC1s遇到肿瘤细胞或外源性刺激（例如脂多糖）后才表达。后续的机制研究发现，肿瘤细胞或脂多糖会激活cDC1s的NF-κB信号通路，进而促进Ms4a7的表达。

既然Ms4a7对T细胞的激活那么重要，接下来就是研究Ms4a7的功能，或者表达Ms4a7的cDC1s激活T细胞的机制。借助于基因敲除技术，研究人员发现Ms4a7是cDC1s交叉呈递细胞相关抗原所必需的，而且Ms4a7缺失会消除T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。随后，研究人员发现，Ms4a7定位在cDC1s中参与抗原加工、组装和呈递的细胞内囊泡，通过与囊泡中参与交叉呈递的蛋白质结合，来调节cDC1s介导的交叉呈递。

值得注意的是，谢波文等人还注意到，Ms4a7缺失的cDC1s向引流淋巴结迁移的能力降低，并且在肿瘤微环境中产生IL-12、IL-18和IL-27等关键细胞因子的水平也较低，导致CD8阳性T细胞活化受损和抗肿瘤免疫力下降；不过在脂蛋白刺激下，Ms4a7缺失的cDC1s表达上述细胞因子的水平与野生型cDC1s相当。这说明，上述细胞因子的产生主要受环境影响，而不是受Ms4a7驱动。

从上述围绕小鼠的研究可以发现，Ms4a7可能通过不同的方式影响cDC1s介导的CD8阳性T细胞免疫反应。那在人体之内，MS4A7是不是也有类似的作用呢？谢波文等人分析了癌症患者肿瘤样本的测序数据，发现MS4A7主要富集于cDC1s，而且并非所有的cDC1s都表达MS4A7。此外，与远端淋巴结相比，靠近肿瘤的淋巴结中MS4A7阳性DC1s显著富集。

在分析患者预后的时候，谢波文等人发现，虽然cDC1s在抗肿瘤免疫中发挥着关键作用，但是cDC1s的存在与癌症患者生存期的改善无关；然而，肿瘤微环境中MS4A7阳性细胞的存在与更好的预后相关。这个结果说明，单独的cDC1s浸润不足以作为预后标志物；表达MS4A7的cDC1s才有成为预后标志物的价值。这一发现也与基于细胞和小鼠的研究结论相符合。

总的来说，西湖大学董晨团队这项研究成果，确定了调节cDC1s抗原呈递、激活CD8阳性T细胞抗肿瘤免疫的关键蛋白，加深了我们对人体免疫系统启动抗肿瘤免疫过程的理解，也为癌症免疫治疗提供了新的生物标志物和药物研发新靶点。