JITC：韩国科学家解开免疫治疗肥胖悖论的秘密！

所谓一胖毁所有，肥胖“伤”心“害”脑“毁”免疫的研究层出不穷，而科学家还发现，肥胖与癌症死亡密切相关，是一种可预防癌症死亡的重要因素[1]。

然而，一些观察性研究却报道了相互矛盾的结论：在包括黑色素瘤在内的一些癌症中，患者的体重指数（BMI）与生存率之间存在正相关性，这种现象被称为“肥胖悖论”[2-3]，尤其在接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的黑色素瘤患者中非常明显[4]，然而，其背后的作用机制仍然尚未阐明。

对此，韩国首尔成均馆大学医学院的Sang-Hee Choi团队开展了一项回顾性队列研究，并在《肿瘤免疫治疗杂志》上发表重要研究成果[5]。

该研究发现，在接受ICI治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者中，内脏脂肪和全身炎症是影响预后的重要因素。患者内脏脂肪指数（VFI）增加与死亡风险降低相关；而系统免疫炎症指数（SII）增加与死亡风险增加相关。并且，VFI与预后的相关性依赖于SII，这提示全身炎症可能是驱动肥胖悖论产生的基础，应考虑将其作为与总体生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和肿瘤应答率相关的预后标志。

这项回顾性研究对象为亚洲人，考虑到黑色素瘤病理在不同人种中具有较大差异性，这项研究无疑对我们更具有参考价值。

论文首页截图

这项回顾性研究评估了2015年6月至2021年4月期间接受ICI治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的电子病历数据，总计288例。

在排除基线腹部横断面成像缺失（n＝16）、治疗开始就失访（n＝4）或有腰椎内固定史（n＝2）的患者后，最终共计纳入266例，包括135例男性和131例女性，中位年龄60岁（IQR 51～69岁）。其中，224例接受帕博利珠单抗治疗，42例接受纳武利尤单抗治疗。

该研究的主要终点是患者在2022年9月1日的OS，次要终点包括PFS、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

此外，研究人员还对皮下脂肪指数（SFI）、VFI以及SII的最佳临界值做出了定义，并以此为据，将患者分为高SFI组（≥46 cm2/m2，n＝157，59.0%）和低SFI组（＜46 cm2/m2，n＝109，41.0%）；高VFI组（≥25 cm2/m2，n＝158，59.4%）和低VFI组（＜25 cm2/m2，n＝108，40.6%）；高SII组（≥850×109/L，n＝61，22.9%）和低SII组（＜850×109/L，n＝202，75.9%）。

Cox比例风险回归分析结果显示，高VFI患者比低VFI组患者的平均OS显著延长了11.1个月（log-rank p＜0.001）；高SII组患者比低SII组患者的平均OS缩短了20.2个月（log-rank p＜0.001），这表明接受ICI治疗的黑色素瘤患者VFI升高和SII降低可能与预后良好相关。

根据VFI（A）和SII （B）估算的Kaplan-Meier生存曲线

在多变量Cox比例风险回归模型中，仅校正协变量（年龄、性别、治疗药物、分期、治疗方式、BRAF突变状态等）后，结果显示，肥胖患者的死亡风险比非肥胖患者低40%（HR 0.60; 95% CI 0.37～0.99；p＝0.048），患者VFI增加10 cm2/m2与死亡风险降低12%相关（HR 0.88；95% CI 0.79～0.99；p＝0.029）。

对SMI进行额外调整后，只有VFI仍存在判断预后的价值，与死亡风险降低14%相关（HR 0.86；95% CI 0.76～0.98；p＝0.025）。

对SMI或VFI进行额外调整后，患者SII 增加100×109/L分别与死亡风险增加8%（HR 1.08；95% CI 1.05～1.11；p＜0.001）和7%（HR 1.07；95% CI 1.04～1.10；p＜0.001）相关。然而，在对SII进行额外调整后，BMI、肥胖、SFI和VFI等均体成分特征与OS无显著关联。 

以上结果表明，全身炎症对黑色素瘤患者OS的预后独立于体成分特征，而肥胖和内脏脂肪对患者生存的预后影响依赖于受SII决定的全身免疫-炎症状态，提示全身炎症可能是驱动肥胖悖论产生的基础。

BMI、体成分特征和SII与总体生存期之间的关系

在同样的临界值标准下，高SII组患者比低SII组患者的中位PFS缩短了5.4个月（log-rank p＜0.001）。多变量Cox比例风险回归的分析结果显示，SII增加100×109/L与进展风险增加6%相关（HR 1.06；95% CI 1.03～1.08；p＜0.001），对SMI或VFI进行额外调整后， SII与PFS仍然具有显著的独立相关性，印证了SII对黑色素瘤患者PFS的预后不受肥胖影响。

根据VFI（A）和SII （B）估算的Kaplan-Meier无进展生存曲线

266例患者中，52例（19.5%）患者完全缓解， 55例（20.7%）患者部分缓解， 64例（24.1%）患者病情稳定。总体客观缓解率和疾病控制率分别为40.2% （95% CI 34.3%～46.4%）和64.3% （95% CI 58.2%～70.0%）。

研究人员分析发现，高VFI组患者的总体客观缓解率明显高于低VFI组患者（69.6% vs 56.5%；p＝0.028）。与低SII组患者相比，高SII组患者的客观缓解率（23.0% vs 45.5%， p=0.002）与疾病控制率（37.7% vs 72.8%；p＜0.001）均显著降低，但低VFI组与高VFI组患者的客观缓解率差异无统计学意义（38.0% vs 41.8%，p＝0.535）。

按照VFI和SII临界值分层后，ICI治疗对黑色素瘤患者的疗效

总的来说，这项回顾性研究结果显示了内脏肥胖与全身炎症的预后价值，为肥胖悖论在接受ICI治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者中的产生机制提供了一个可能的机制。

但仍存在一些尚未阐明的问题，比如，肥胖和/或VFI升高却没有显著的PFS获益，而且VFI和DRR之间无显著相关性……这些遗留问题也预告了未来研究的方向之一，即探究内脏脂肪和全身炎症之间的因果关系，以确定其与患者生存的内在机制。

参考文献：

1. Ligibel JA, Alfano CM, Courneya KS, et al. American Society of clinical oncology position statement on obesity and cancer. J Clin Oncol 2014;32:3568–3574.

2. McAuley PA, Blair SN. Obesity paradoxes. J Sports Sci. 2011;29(8):773-782.

3. McQuade JL, Daniel CR, Hess KR, et al. Association of body-mass index and outcomes in patients with metastatic melanoma treated with targeted therapy, immunotherapy, or chemotherapy: a retrospective, multicohort analysis. Lancet Oncol. 2018;19(3):310-322.

4. Nie RC, Chen GM, Wang Y, et al. Association between body mass index and survival outcomes in patients treated with immune checkpoint inhibitors: meta-analyses of individual patient data. J Immunother. 2021;44(9):371-375.

5. Lee JH, Hyung S, Lee J, Choi SH. Visceral adiposity and systemic inflammation in the obesity paradox in patients with unresectable or metastatic melanoma undergoing immune checkpoint inhibitor therapy: a retrospective cohort study. J Immunother Cancer. 2022;10(8):e005226.